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    硬皮病

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    硬皮病的治疗

      硬皮病的治疗概要:

      硬皮病原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节。应首先治疗血管异常。针对血管及改善微循环的药物。免疫调节治疗以及内脏器官受累的治疗。无效时可行手术切除。本病以寒凝、湿热、血瘀、痰阻、脉络受阻为标,通过中医药来治疗。


      硬皮病的详细治疗:

      硬皮病的治疗:

      西医治疗

      1、治疗一直是一个棘手的问题,因为其病谱广,临床表现和严重程度及病程各异,评价治疗手段对疾病的影响较困难,最近将病变量化后才找到客观的评价方法,这些指标包括测量“皮肤的厚度”、“肺功能”、“心脏收缩功能”和“肾功能”。

      (1)治疗原则:

      ①早期诊断、早期治疗,有利于防止疾病进展,原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节,但无特效药物。

      ②对硬皮病的治疗主要针对血管异常、免疫异常和纤维化病变三个方面来进行。

      (2)对血管病变的治疗:由于雷诺现象常常是硬皮病的先兆表现,因此应首先治疗血管异常。对雷诺现象的治疗要达到控制或减少因寒冷和情绪波动引起的血管痉挛发作,并预防指端缺血性溃疡的发生。

      ①一般治疗:病人勿吸烟,以免引起血管痉挛。避免使用能加重病情的药物,如β-受体阻滞药。用棉手套和厚袜使手足保暖,多穿衣以防因躯干受寒冷刺激而引起的反射性效应。进行上臂的旋转运动以增进血液循环。

      ②针对血管及改善微循环的药物:改变血小板功能的阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)收效甚微。酮色林(Ketanserin)是一种组胺拮抗药,能减少雷诺现象发作的频率并减轻其严重程度,能改善指端溃疡的预后,但该药对皮肤增厚或内脏器官损伤的改善无效。伊洛前列素(Iloprost)是一种前列环素类似物,是一种治疗雷诺现象和指端溃疡的新药。钙通道阻滞药尼群地平是有效的血管扩张药。血管紧张素转换酶抑制药如卡托普利(巯甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血压及早期肾功能不全。改善微循环的药物还有丹参及右旋糖酐40 (低分子右旋糖酐注射液)对皮肤硬化、关节僵硬及疼痛有一定的作用。

      A、秋水仙碱,它能通过成纤维细胞来影响前胶原的输送和分泌,但临床上无明显的疗效。一种肥大细胞稳定剂-酮替酸能阻止硬皮鼠的皮肤硬化,但在SSc病人中的双盲试验未能显示任何疗效。

      B、其他改善微循环药物:如尿激酶静脉滴注,妥拉唑啉口服,甲基多巴口服,曲克芦丁(维脑路通)等均有一定疗效。

      C、中药制剂:如丹参注射液250ml含丹参16g,1次/d,静脉滴注,每15天1个疗程,连续或间歇使用2~3个疗程。同时还可配合口服脉管炎片(原名复春片),主要成分为乳香、没药和郁金等,每次2.4克,3次/d,口服,当病人处于月经期时,可暂停服用,以免引起月经量过多,月经过后再继续服用。

      应用前列地尔(前列腺素E1)、丹参注射液及脉管炎片3种药物联合治疗,15天1个疗程,间隔2~3天再行第2个疗程,共用2~3个疗程,发现联合用药具有协同作用,可使皮肤硬化范围减小,皮肤弹性和紧张度有所恢复,皮肤可变软,捏起有皱纹、张口及吞咽困难、雷诺现象、指趾溃疡、关节和脏器受累症状均有明显改善,其疗效优于单用其中一种药者。

      D、外科治疗:手指交感神经切除术(digital sympathectomy)用于治疗只有1或2个手指缺血者。腰交感神经切除用于治疗下肢严重的雷诺现象,颈交感神经切除用于治疗上肢雷诺现象,但有报道,这类手术维持作用时间短,易复发,现在很少采用。

      (3)免疫调节治疗:

      ①糖皮质激素及免疫抑制药:虽然糖皮质激素不能控制疾病的进展,但对关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害、肺间质病变炎症期均有一定疗效。联合免疫抑制药治疗,可提高疗效,减少糖皮质激素的用量。泼尼松30~40mg/d,1个月后减量,以10~15mg/d维持时随临床症状的改善减量。对处于皮肤水肿期的病人应用泼尼松每天20~30mg,可使水肿减轻。但糖皮质激素不能长期使用,因为它不能阻止本病的进展,而且大剂量可促进急性肾功能衰竭的发生,诱发肾脏危象。适用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。

      双盲对照治疗试验发现苯丁酸氮疥(瘤可宁)和氟尿嘧啶对SSc无效。甲氨蝶呤和环孢素A(CsA)在少数人试用中有一定疗效,但CsA的肾毒性限制了它的应用。

      ②免疫抑制药:激活的免疫系统在系统性硬化病病人的血管损伤及纤维化病变中均起重要的刺激作用,而且其最大的损伤效应可能发生在疾病的早期。因此,有人认为对已有显着的细胞免疫和体液免疫异常的病人,应使用免疫抑制药,如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、环孢霉素A(Cyclosporin A)、硫鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤)等,但它们的确切远期疗效尚有待临床进一步验证。有报道环磷酰胺与糖皮质激素或血浆置换法(Plasmapheresis)联合应用可改善呼吸困难,提高疗效,减少糖皮质激素剂量。有人认为环孢霉素A对硬皮病的治疗有帮助,但由于其肾毒性作用使其应用受到一定限制。

      (4)抗纤维化治疗(结缔组织形成抑制药):纤维化一旦出现,难以治疗。因为目前还没有安全有效的方法既能除去过度生长的不可溶性的交联的胶原纤维,又不损伤器官或组织的结构支架。有人主张尽可能在疾病早期采用抗纤维化治疗,但这类药物起效缓慢,一般主张与免疫抑制药联合应用,以增进疗效。对于局限性硬皮病,如不出现内脏损害,可不用抗纤维化治疗,常用的结缔组织形成抑制药有:

      青霉胺是一种免疫调节药,由于它能干预胶原的交联,因而广泛地用于治疗SSc,对抑制皮肤硬化及内脏损害有一定作用,口服0.5~1.0g/d,1~3年能收到疗效。其疗效与病程、疗程及药物总量有关。一个大样本回顾性的研究发现,该药应用2年后,增厚的皮肤得到明显的改善,与未治疗组比较,5年存活率明显增加,数年后重新评价此药证实了这个结论。另外试验发现,IFN-γ可以使成纤维细胞增生下调并减少胶原的生成。

      ①青霉胺(D-青霉胺):青霉胺治疗硬皮病具有两方面的作用:其一,是影响胶原的生物合成,因为胶原分子上存在许多醛基,相邻胶原分子的醛基缩合,使胶原链之间发生交联,形成胶原纤维。青霉胺可与这些醛基结合,阻断胶原链之间的交联作用,从而抑制新胶原的成熟和稳定,并能激活胶原酶,使已形成的胶原纤维降解,减少可溶性胶原向不可溶性胶原的转化。其二,是青霉胺具有免疫抑制作用,在体外可抑制T淋巴细胞的活性。美国的Steen 1993年和1982年分别报道了对152例和73例硬皮病病人用青霉胺治疗的对照研究结果,发现治疗2年时可明显改善皮肤硬化,5年生存率明显高于对照组,达80%。另有学者进行了15年的治疗观察,亦报道了相似的结果。

      青霉胺的使用宜从小剂量开始,逐渐加量,开始每天250mg,以后每2~4周,日剂量增加125mg,直至750~1000mg/d,一般维持每天用药量在500~1000mg,为达最佳吸收效果,应在餐前1h或餐后2h服药,持续用药2~3年,效果较好。可使皮肤增厚、硬化和营养状态得到明显改善,亦能减少肺等器官受累的发生率,提高存活率。青霉胺常见的副反应有骨髓抑制、肾脏损害、口腔溃疡、食欲不振、皮疹、发热。用药期间病人应每月做血、尿常规检查。

      ②α-和γ-干扰素(α-andγ-interferon):α-和γ-干扰素在体外可以抑制胶原的合成,以及皮肤和滑液成纤维细胞的增殖。作为胶原合成抑制药γ-干扰素比α-干扰素作用更强,但γ-干扰素在体外可导致巨噬细胞激活,MHC-Ⅱ类抗原在成纤维细胞和内皮细胞的表达,增加IL-2R及IgG Fc的受体的表达并增加细胞内黏附分子(ICAM)-1在内皮细胞的表达。有报道对19例硬皮病病人用干扰素治疗3年取得很好效果,使Ⅰ型胶原的合成明显减少。但其远期疗效尚有待进一步验证。

      ③秋水仙碱(Colchicine):秋水仙碱通过影响胶原代谢而治疗硬皮病。一方面它可通过破坏成纤维细胞骨架中微管的形成而抑制胶原的产生;另一方面通过增加胶原酶的活性,来阻止胶原的堆积。每天用量为0.5~1.5mg,连用3个月至数年,对雷诺现象、皮肤硬化及食管病变有一定疗效。主要副作用有腹痛、腹泻、脱发、性腺抑制、恶心、呕吐等。如腹泻明显可减量或给半乳糖甙酶(β-galactosidase),以减轻症状。

      ④积雪苷(Asiaticoside):这是从植物积雪草中提取的一种有效成分,在国外的商品名为Madecassol。它能抑制成纤维细胞的增殖和活性,对结缔组织的基质和纤维成分具有抑制作用,可软化结缔组织。用法为每天20~40mg,分次口服,亦可用20mg肌内注射,每周2~3次,用药1~3个月见效,可消除组织浮肿,使硬化的皮肤变软,缓解关节疼痛,促进溃疡愈合。

      (5)内脏器官受累的治疗:

      ①肺部病变:肺间质纤维化和肺动脉高压仍是系统性硬化病的主要死因之一。

      A、肺间质纤维化:糖皮质激素与环磷酰胺联合用药可改善肺功能。有人对30例经肺活检证实为纤维性肺泡炎的病人进行分组对照治疗,一组单用大剂量泼尼松(60mg/d),用药1个月后减量;另一组用小剂量泼尼松(20mg/隔天),同时用环磷酰胺联合治疗。对病人随访1年,发现两组中均有一半的病人对治疗有反应,表现为用力肺活量(FVC)或一氧化碳弥散功能(DLCO)比治疗前改善了15%。但应用大剂量泼尼松治疗的某些病人,几年后出现了肾功能衰竭。目前不提倡大剂量激素疗法。免疫抑制药联合血浆置换治疗可以改善肺功能。另外,用青霉胺维持治疗一定时期亦可控制肺纤维化。一旦出现广泛的肺病变及纤维化,治疗常难以使肺功能得到明显改善,如果治疗能使病变稳定则已是对治疗的最好反应,而不应看作是治疗无效。

      B、肺血管病变:肺血管病变包括2个方面:一个是可逆性的肺血管收缩,另一个是不可逆的闭塞性病变。后者对任何血管扩张药的治疗都很难奏效。有短期观察报道认为维拉帕米(异博定)、肼屈嗪(Hydralazine)、酮色林和硝苯地平对肺血管病变治疗有效,中期观察认为硝苯地平和开博通比较有效。有报道证明24h连续静脉应用PGE1,对严重的原发性肺动脉高压有治疗效果,前列环素的治疗效果亦在观察之中。有人主张每4~8周用卡前列环素冲击治疗5天,可保持肺动脉压稳定,24h连续静脉应用卡前列环素可能对晚期肺病变有一定疗效。但其潜在的并发症是可能加重由于系统血管阻力下降所导致的心输出量不足。吸氧疗法对有低氧血症和肺动脉高压的病人可暂时缓解症状,并可改善肺血管阻力。有报道华法林(Warfarin)治疗可增加原发性肺动脉高压病人的生存率。

      ②肾脏病变:肾脏病变在某些情况下仍然是威胁硬皮病病人生命的最严重的并发症。如能进行早期合理的治疗,仍可取得较好的预后。硬皮病病人最特征性的肾脏表现是急性或亚急性高血压性肾危象。大剂量糖皮质激素治疗可增加硬皮病病人肾危象的危险性。因此,泼尼松每天剂量以不超过20mg为宜。对高血压的患者应控制血压,适当降压,避免急剧的血容量改变,维持肾灌注压至关重要。控制血压可用较大剂量血管紧张素转化酶抑制药,如开博通、依那普利或奎诺普利(Quinopril)。还可用钙通道阻滞药或多沙唑嗪(Doxazosin),以达到在头48h内使收缩压和舒张压都下降2.68kPa(20mmHg),最后将舒张压维持在10.66~12kPa(80~90mmHg)。静脉滴注前列环素有助于微血管损伤的治疗,而且不加重高血压。肾脏活检有助于确定诊断、估计损伤程度和排除同时存在的肾小球肾炎等病变。对不可逆的肾脏危象或缓慢发生的完全性终末期肾衰可采用血液透析、腹膜透析或肾移植治疗。有时急性肾危象经治疗后肾功能可以恢复,且可维持2年以上,并可停止透析治疗。有报道肾危象经治疗后,皮肤硬化亦随之减轻,特别是那些经透析治疗的病人,其原因可能是循环中免疫介质的清除或失活,亦可能是疾病的自然好转。

      ③心脏病变:有研究认为反复冠状动脉痉挛可引起心脏纤维化改变。应用尼卡地平(Nicardipine)、双嘧达莫和开博通可改善心肌灌注情况,长期应用能否减少或预防心功能不全的出现还有待进一步验证。因为血管紧张素Ⅱ亦可导致心肌肥厚,并通过刺激胶原的合成而导致间质纤维化,使心肌收缩力和弹性下降。因此,血管紧张素Ⅱ受体拮抗药可用于治疗系统性硬化病的心脏并发症。

      ④胃肠道病变:对有食管蠕动减弱伴反流性食管炎的病人,嘱其一次不要进食过多,餐后避免平卧。使用质子泵抑制药,如奥美拉唑(Omeprazole),每次20mg,2次/d,口服,可减轻症状。亦可用增加食管蠕动的药物,如甲氧氯普胺(Metaclopramide)。这些药物可增加下段食管括约肌张力并促进食管排空,从而减轻食管反流。肠道蠕动减弱可用长效生长抑素(somatostatin)类似物,醋酸奥曲肽(Octreotide acetate)治疗,或用胃动素(motilin)兴奋药,红霉素(Erythromycin)治疗。小肠功能异常可选用有效抗生素治疗。对有小肠吸收不良的病人给予营养补充,包括维生素、残渣少的食物、中链三酰甘油等。便秘的患者应多摄入富含纤维素的食物。

      ⑤关节、肌肉病变:肌肉骨骼受累的治疗:对于常见的关节和腱鞘受累可选用非甾体抗炎药,但疗效较其他结缔组织病差,SSc的早期,腱鞘炎引起的筋膜摩擦非常疼痛,并限制了关节的活动,有时需要加入小剂量的氢化可的松(皮质醇)激素或止痛类麻醉药。对于有腱鞘炎的患者,早期加强体育锻炼结合物理治疗非常重要。因为这种治疗非常疼痛,有时需要镇痛药帮助病人参加最大限量的活动。腕管综合征常在SSc的早期就出现,用腕部静止夹治疗效果好,有时还可行局部皮质醇封闭注射,可用皮质醇激素治疗肌炎,小剂量糖皮质激素可有效地控制关节、肌肉的炎症和疼痛,对于炎性肌病(与多发性肌炎不同),可单用糖皮质激素或与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑药剂合用。

      ⑥皮肤对症治疗:皮肤应少接触水,使用含羊毛脂的润肤剂,以保持皮肤润泽。毛细血管扩张较明显者可用激光治疗。对皮下钙质沉积可用丙磺舒(Probecid)或依地酸钙钠(Calcium disodium edetate,EDTA)治疗,可溶解和预防皮下钙质沉积。目前,有人认为盐酸地尔硫卓 (Diltiazem)治疗亦有效。如皮肤局部出现溃疡,要注意预防感染,抗炎治疗。

      ⑦雷诺现象的治疗:戒烟、避免受凉、注意全身保暖及生物反馈性锻炼对预防雷诺现象有效;症状严重或合并指端溃疡时应使用血管扩张药,特别推荐钙通道阻滞药——尼群地平。由于尼群地平可以松弛血管平滑肌,在双盲对照试验中,发现它对减少雷诺现象的频率和严重程度都非常有效。

      治疗指端溃疡可在消毒液中浸泡手指;用抗生素油膏封包溃疡而后应用绷带,感染的溃疡应口服抗生素;对于大的非感染的溃疡应穿末端封闭的衣服;对于深部的感染应对腐烂组织行外科清创术,并静脉给予抗生素,无效时可行手术切除。

      2、中医治疗

      (1)辨证论治:本病以寒凝、湿热、血瘀、痰阻、脉络受阻为标;以肺、脾、肾之阳虚、气虚为本;本虚标实症候为主要表现。

      ①寒邪阻络,肺卫不宣:

      主症:四肢逆冷,手足遇寒变白变紫,颜面或皮肤肿胀无热感,而渐渐变硬,或有咳嗽、发热恶寒,或胸闷气短,舌苔白薄,脉浮无力或涩。

      治法:补气宣肺,通脉散寒。

      方药:黄芪桂枝五物汤合麻黄附子细辛汤加减。

      黄芪25g,白芍25g,桂枝15g,炙麻黄15g,炮附子15g,穿山甲15g,生姜15g,大枣10枚,细辛3g,王不留行10g。

      加减:皮肤水肿时加白芥子15g,土茯苓25g,浙贝母15g;皮肤变硬时加皂角刺15g,土鳖虫15g,僵蚕15g,刺猬皮15g。

      ②寒凝腠理,脾肾阳虚:

      主症:四肢逆冷,手足遇寒皮肤变白变紫,颜面或肢端皮肤变硬、变薄,伴有身倦乏力、头晕腰酸、腹胀或吞咽不利,舌淡、苔白,脉沉细或沉迟。

      治法:温肾散寒,健脾化浊,活血通络。

      方药:阳和汤加味。

      熟地25g,白芥子15g,鹿角胶15g,肉桂15g,穿山甲15g,王不留行15g,皂角刺15g,炮姜炭15g,炙麻黄10g,甘草15g。

      加减:皮肤变硬者可加水蛭10g,土鳖虫15g;皮肤肌肉萎缩者加黄芪25g,桂枝15g,刺猬皮15g,水蛭10g。

      ③痰浊血瘀阻络:

      主症:身痛皮硬,肌肤顽厚,麻木不仁,头晕头重,肢酸而沉,面部表情固定,吞咽不利或胸闷咳嗽,或肌肤甲错,指甲凹陷,指端溃疡,舌黯苔腻,脉沉涩或沉滑。

      治法:祛痰活血通络。

      方药:四物汤合导痰汤加减。

      制半夏15g,陈皮15g,茯苓15g,甘草15g,胆南星15g,枳实15g,羌活15g,防风15g,白术15g,姜汁15ml,竹沥15g,鸡血藤25g,穿山甲15g,王不留行15g,皂角刺10g,当归15g。

      加减:痰浊盛者加白芥子15g,水蛭10g,僵蚕15g;气虚者加黄芪25g,党参15g,桂枝15g;血瘀甚者加桃仁、红花各15g,三棱15g,莪术15g。

      ④气血两虚,脉络失荣:

      主症:身痛肌瘦,皮硬皮薄,面部表情丧失,肌肤甲错,毛发脱落,唇薄鼻尖,气短心悸,咳嗽乏力,食少腹胀,神疲肢酸,舌瘦苔少,脉沉细或沉涩。

      治法:补气养血通络。方药 十全大补汤加减。

      人参15g,茯苓15g,白术15g,炙甘草15g,熟地20g,川芎15g,当归15g,白芍20g,黄芪25g,肉桂15g,穿山甲15g,王不留行15g,土鳖虫15g。

      加减:关节痛甚者加鸡血藤30g。

      ⑤湿热伤阳:

      主症:双手近端及掌指关节肿胀,皮色红,呈腊肠样指,伴口苦口干欲饮水,恶寒,舌淡苔白或白润,脉缓或濡。

      治法:利湿清热,兼以活血。

      方药:宣痹汤合四物汤加减。

      生苡米20g,炒苍术10g,木防己6g,杏仁10g,滑石10g,连翘15g,半夏10g,当归15g,益母草15g,川芎15g,赤芍15g,红花15g,苏木15g,莪术10g。

      加减:关节肿甚者加土茯苓15g;痛甚者加青风藤20g。

      (2)综合治疗:

      ①中成药:消栓口服液、当归丸、还少丹、昆明山海棠片、丹参注射液、脉络宁注射液、脉管炎片、雷公藤多甙片、瘀血痹冲剂、指迷茯苓丸。

      ②单验方:

      A.广地龙、蜣螂虫、土鳖虫、乌梢蛇各适量共为细末,每次3g随汤剂或温水送服。

      B.亚细亚皂苷(积雪甙片),54~72mg/d,分3次口服,疗程6~12个月。

      C.外熥法:软皮化痰方药方:透骨草25g,白芥子15g,香白芷15g,浙贝母15g,海藻20g,昆布20g,炙山甲15g,红花30g,独活15g,川椒15g,川芎15g,露蜂房15g,冰片6g,皂刺15g。上药共研细末,以白酒500ml、细食盐0.5kg,混合搅拌均匀,装入纱布袋中,用时蒸药袋45min,取出后用干毛巾垫上,熥于硬化皮肤处,以不烫坏皮肤为度。每次半小时,2次/d,1个药袋可用10天。

      D.外涂法:红灵酒药方:生当归60g,红花30g,花椒30g,肉桂60g,樟脑15g,细辛15g,干姜30g。上药用50%酒精1000ml,浸泡7天备用,每天涂2次,每次10分钟。

      E.针灸疗法:可根据症候循经取穴。

    参考文献
      《皮肤性病学 第6版》 吴志华主编
    咨询营养专家
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