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    结节性多动脉炎的治疗

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      结节性多动脉炎的治疗概要:

      结节性多动脉炎治疗目的是控制病情,防止并发症的发生。轻度PAN 由于有一半的患者单用激素就可以诱导缓解。中度和重度,激素与CTX联合治疗的效果优于单用激素。也可通过免疫抑制剂、大剂量免疫球蛋白和血浆置换、血管扩张剂、抗凝剂、新型生物制剂、手术治疗等。对治疗后并发症的观察和处理。


      结节性多动脉炎的详细治疗:

        1.治疗:药物治疗目的是控制病情,防止并发症的发生。PAN的较佳治疗策略尚无定论,根据观察性研究的结果,糖皮质激素(下简称激素)对于大多数PAN有效。单用激素可诱导约50%患者病情缓解,其余50%患者需要加用环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)。激素加用CTX方案还可改善病情严重患者的生存率,效果优于单用激素。口服和静脉应用CTX效果大致相当。

      大多数研究显示经激素和环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)的治疗,PAN的病情在12个月内多能控制良好,因此用药时间以12个月为宜。无危险因素的PAN,单用激素即可控制病情,在病情持续、复发、激素减量困难时可加用CTX。如初治时已有1个或1个以上的危险因素,则在开始使用激素时即可联合使用CTX。完全恢复的PAN复发性很小,10年生存率为80%。

      1.1.类固醇激素

      1.1.1.轻度PAN 由于有一半的患者单用激素就可以诱导缓解,因此病情相对较轻的患者(如仅有全身性症状、关节痛、贫血、肾功能正常、无神经或消化系统受累、或仅局限于皮肤)可单用或至少在开始时采用激素单药治疗,这样可以减少或避免免疫抑制剂不必要的毒不良反应。通常泼尼松的起始剂量为1mg/(kg·d)(较大量每天60~80mg/d),一般维持4周左右至病情明显缓解后开始缓慢减量。开始时可每周减5~10mg,直至20mg/d后速度更慢(如每7天减1mg/d)。整个疗程持续约9个月。有些患者需要以更慢的速度减量,有些需持续依赖激素以维持病情持续缓解。

      1.1.2.孤立的皮肤PAN 对于激素反应不好的孤立皮肤PAN有研究显示甲氨蝶呤(MTX)对其有效。激素联合硫唑嘌呤(AZA)治疗方案亦偶见于报道。

      1.1.3.中度和重度PAN 研究观察到对于病情严重的PAN(如有肾功能不全、肠系膜动脉缺血、多发单神经炎者)激素与CTX联合治疗的效果优于单用激素。对于可以耐受口服治疗的中度PAN,建议的方案是:①口服CTX,1.5~2mg/(kg·d),密切监测血WBC水平,WBC应>3.5×10^9/L或中性粒细胞>1.5×10^9/L。②同时予大剂量泼尼松(1mg/(kg·d),较大量不超过60~80mg/d),维持4周至病情明显缓解,然后逐渐减量(每7~10天减2.5~5mg)至20mg/d,之后以更慢的速度减量(如每7天减1mg),整个疗程约为6个月。此联合方案的激素疗程比单药疗程短,可以更好地避免机会性感染等并发症)。

      对于病情严重危及生命或有进行性加重的多发性单神经炎的患者,建议首先静脉给予甲强龙[15mg/(kg·d)]冲击治疗3天以期尽快控制血管炎,然后再按上述大剂量激素联合C,Ⅸ治疗方案进行治疗。对于不能耐受口服CTX的患者、膀胱癌高危患者或病情极危重的患者可采用静脉输注环磷酰胺。

      1.1.4.疗程 关于PAN治疗的疗程,目前尚无充分资料和公认观点。虽然大多数研究应用CTX至少1年,但6个月的疗程可能已经足够。一项研究显示12个月疗程与6个月疗程相比,无病情活动的生存率更高。但该研究亦同时纳入了显微镜下多血管炎。由于CTX过长可能带来更高的并发症风险,尤其对于老年患者更是如此,有些学者根据ANCA相关性血管炎的治疗方案类推,倾向于CTX治疗6个月后换用毒不良反应较小的免疫抑制剂(如AZA 2mg/kg)再治疗6~12个月。激素治疗失败的轻度PAN患者应用CTX的疗程可能无需达12个月之久。

      1.2.免疫抑制剂

      用肾上腺皮质激素治疗效果欠佳,或在泼尼松减量时病情复发,或暴发性全身性血管炎伴脏器功能受损者,应采用泼尼松和环磷酰胺联合治疗。环磷酰胺剂量为每日2~3mg/kg口服。也可用隔日200mg静脉注射或按0.5~1.0mg/m2静脉冲击治疗,每3~4周一次,连用6个月,以后每2~3个月一次至病情稳定1~2年后停药。对于终末期肾功能不全的患者,CTX剂量应减量,不超过500mg/m2BSA。注意药物不良反应,定期检查血、尿常规和肝、肾功能。

      除环磷酰胺外也可应用硫唑嘌呤(2~4mg/(kg·d)]、甲氨蝶呤(15~25mg/w)、苯丁酸氮芥(0.1mg/(kg·d)]、环孢A、霉酚酸酯、来氟米特等。均应注意各类药物的不良反应。

      1.3.大剂量免疫球蛋白和血浆置换

      重症PAN患者可用大剂量免疫球蛋白冲击治疗,常用每日200~400mg/kg静脉注射,连续3~5天。必要时每3~4周重复治疗1次。血浆置换能于短期内清除血液中大量免疫复合物,对于难治性或重症PAN、透析替代治疗的患者以及HBV或微小病毒B19相关的PAN患者,可考虑使用血浆置换。但还有一些学者认为PAN患者使用血浆置换并不能增加CTX或激素治疗的疗效,对于PAN的治疗没有帮助。需注意应用血浆置换的并发症如感染、凝血障碍和水电解质紊乱。

      1.4.血管扩张剂、抗凝剂

      如出现血管闭塞性病变,加用阿司匹林,每日50一100mg;双嘧达莫25~50mg,每日3次;低分子肝素、丹参等。对高血压病人应积极控制血压。

      1.5.新型生物制剂

      近来已经有多个关于肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂治疗PAN的个案报道,但目前仍不能替代激素和CTX作为治疗PAN的一线药物,尤其合并乙肝病毒感染时,更需慎重。

      1.6.高血压并发症的治疗

      PAN患者由于肾脏内动脉狭窄缺血激活肾素一血管紧张素系统常常存在顽固性高血压,其机制类似于双侧肾动脉狭窄。血管紧张素转化酶抑制剂(ACE1)类药物对此类高血压效果较好,但可能降低肾小球滤过压使得肾功能进一步恶化。如果ACEI引起血清肌酐水平上升多于20%~30%,应该考虑换用其他降压药物(如钙离子拮抗剂)。

      1.7.乙肝病毒感染患者的治疗

      与乙型肝炎病毒复制有关的患者,可以应用小剂量肾上腺皮质激素,尽量不用环磷酰胺,必要时可试用霉酚酸酯,每日1.0~1.5g分两次口服,应强调加用抗病毒药物,如干扰素α-2b、拉米夫丁等。

      1.8.手术治疗

      部分患者因血管炎导致器官缺血、脏器梗死时需手术治疗,如肢端坏疽、肠梗死、动脉瘤破裂、脏器内出血以及胆囊炎和阑尾炎。但围手术期仍需要给予激素和免疫抑制剂协助控制病情。

      2.预后:未经治疗的PAN的预后极差,5年生存率仅有13%。肾衰竭、肠系膜动脉血栓栓塞、心肌梗死和脑卒中是主要死亡原因。这些并发症有时在PAN的临床表现并不明显时即出现,其原因是血管壁的慢性炎症和修复过程导致管腔进行性狭窄引起脏器缺血。例如,PAN的患者可以在全身症状和活动性尿沉渣尚未出现时即有血清肌酐缓慢进行性升高,其原因不是血管炎而是肾小球灌注不足。如果能在疾病早期及时诊治,则有可能阻断脏器功能的恶化。

      自从应激素和CTX治疗PAN后,患者的5年生存率显著提高,可达80%。然而,乙肝相关性PAN的5年生存率相对较低(73%),大多数患者死于发病以后18个月内的病情活动。脏器受累局限的患者预后相对较好。

      结节性多动脉炎有5个预后不良因素:①肾功能不全(血清肌酐水平≥140μmol/L或1.58mg/dl);②蛋白尿(24小时尿蛋白定量≥1g);③胃肠道受累;④心肌病;⑤中枢神经系统受累。当上述5个指标的全部缺乏时,5年预期死亡率为12%;有其中一个指标阳性时,5年预期死亡率为26%;当同时有2个或2个以上指标时,5年预期死亡率为46%。

      经积极治疗后60%的PAN患者肾功能可缓慢恢复,甚至有约10%已经开始透析的患者仍可有部分肾功能恢复最终脱离了透析治疗。所以需要给予患者充分的恢复时间,有时可达1~2年之久。关于PAN伴终末期肾病的患者行肾脏移植的资料很少。Briggs等人报道了112名PAN的肾移植后患者生存率和移植肾存活率均较普通肾移植者(即因肾小球肾炎、间质性肾炎、中毒性肾病和多囊肾行移植者)更低。有13%的患者由于病情复发导致移植失败。一些学者认为进入临床缓解期的PAN很少出现病情复发(<10%),但都需要应用CTX达1年。

      3.总结:

      3.1.轻度PAN和单纯皮肤病变者:建议激素单药治疗;(证据级别:1B)

      3.2.建议泼尼松起始剂量为1mg/(kg·d),较大60~80mg/d,持续约4周;

      3.3.一旦临床病情明显缓解,激素即缓慢减量,整个疗程需达至少9个月;

      3.4.对于激素治疗反应不佳的轻度PAN患者,或在激素减量过程中病情反复的患者,可参照严重PAN的方案进行。

      3.5.对于中度和重度PAN且能耐受口服药的患者,推荐给予激素和CTX联合治疗;(证据级别:1B),不能耐受口服CTX的患者,可给予静脉CTX治疗;

      3.6.病情危重的PAN患者,推荐首先给予甲强龙冲击治疗3天,之后再按重度PAN的方案治疗;

      3.7.建议CTX的疗程不短于6个月,不长于12个月;(证据 级别:1B)

      3.8.建议由于激素抵抗而加用CTX的患者在病情稳定6~9个月后停用;(证据级别:2C)

      3.9.建议重度PAN患者在从CTX改为AZA后继续治疗,总疗程应达18个月;(证据级别:2C)

      3.10.不建议采用血浆置换来治疗特发性PAN;(证据级别:1B)7、建议采用ACEI或血管紧张素受体拮抗剂来控制PAN所致的高血压,但需要密切监测肾功能;(证据级别:2B)

      3.11.建议在激素治疗的同时给予预防骨量丢失的治疗;(证据级别:1 A)

      3.12.对于同时采用CTX治疗的患者,建议给予复方新诺明预防金罗维(卡氏)肺孢子菌肺炎;(证据级别:1A)

      3.13.对于育龄其女性,为防止卵巢早衰,建议给予亮丙瑞林(柳培林)治疗;(证据级别:2B)

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