1.自身免疫性溶血性贫血的治疗概要:
自身免疫性溶血性贫血有原发病者应积极控制原发病,注意防治感染,以免引起溶血危象。大剂量糖皮质激素,大剂量免疫球蛋白可有效地封闭单核巨噬细胞系统。患儿有溶血加重,应立即停止输血。脾切除。不同类型AIHA的治疗方案各不相同。
2.自身免疫性溶血性贫血的详细治疗:
2.1.对于已确诊为AIHA的患儿,在考虑治疗措施时应尽量查明以下几个问题:
2.1.1.是原发性还是继发性;
2.1.2.是温抗体型还是冷抗体型;
2.1.3.溶血进展的速度及贫血已达何种程度;
2.1.4.有无合并症。弄清这几个问题对选择治疗方案有重要的参考意义。
2.2.一般治疗 有原发病者应积极控制原发病,注意防治感染,以免引起溶血危象。危重病例需注意水电解质平衡及心肾功能。溶血危象时宜碱化尿液,应用低分子右旋糖酐疏通微循环,注意防治休克、弥散性血管内凝血等。
2.3.红细胞输注 AIHA患儿输血应十分慎重,可输可不输时尽量不输。患儿自身抗红细胞抗体可致自体及异体红细胞溶解;自身抗体干扰血型配型等免疫学特点,使得患儿输血后溶血、贫血和黄疸更严重,甚至可发生肾功能衰竭引起死亡。AIHA患者的输血指征:溶血危象、溶血发展迅速;发生心功能代偿失调,脑缺氧或全身衰竭等危急症状;严重贫血(HCT<12%、Hb<40g/L)应用糖皮质激素、免疫抑制剂无效者。贫血病情稳定或有慢性肾功能不全者,即使Hb<40g/L,原则上不予输血。儿童对重度贫血耐受力强,当Hb< 20g/L时,仅予大剂量糖皮质激素,经l周仍可渡过难关,Hb逐渐上升。
由于AIHA患者的血清中有抗红细胞的抗体,对Rh位点的基本结构都可起反应,因此血型鉴定可能发生错误,配血交叉试验可能有困难。这时可将患者的红细胞加热至56℃10分钟以洗脱其表面的抗体。配血时尽可能从多个献血员中选用与患者血清反应最少的血液,也可输入用血浆或生理盐水洗涤过的浓缩红细胞,并加少量地塞米松。每次输血量不宜太大,输血速度宜慢,病情危重者以及年幼者输注速度为<1.0ml/(kg·h),最初的5ml于15~20分钟缓慢输入,同时观察患儿反应,如发现患儿有溶血加重,应立即停止输血。患儿取血样一次仅作一次配血用,需多样本配型以选择供者,也可作“体内溶血试验”,即当输入供者红细胞0. 6ml/kg前后,测患儿血浆游离血红蛋白,血清间接胆红素变化,可预测体内溶血程度,用于选择供者红细胞,以达到安全输血。
2.4.药物治疗
2.4.1.糖皮质激素:为温抗体型AIHA的优选药物,对原发性及继发性病例均适用。近期疗效在原发病例约为90%,继发性者在40%~75%。远期疗效约有30%~40%的病例不满意,常需更换其他疗法。激素治疗AIHA的可能机制为:
减少IgG抗体产生;
有助于IgG抗体在红细胞表面脱落;
干扰巨噬细胞上的IgG及C3受体,从而减少红细胞被吞噬、破坏。激素应用的原则是先用足量(病情极重者也可先用火剂量冲击疗法),待血红蛋白上升至一定程度时(如达到lOOg/L左右)即逐渐减量,然后以最小有效量维持至症状缓解。停药过早或减量过快常使溶血再现或加重。如在减量过程中溶血及贫血又加重,再恢复到最后一次有效剂量。具体用药方法及剂量,可参考1988年全国小儿血液病学会议曾推荐的方案:强的松2mg/(kg·d).连续服用4周,如无效改用其他方法,如有效,则继续用药直到维持血红蛋白稳定在正常水平1个月,Coombs试验阴转,然后每周从口量中减去5mg,直至每日量减至10mg后冉连续口服4周,以后改为5mg/d.连续服3个月,再改为2.5mg/d连续服3个月。如无复发即可停药。
对病情极重(出现溶血危象或再障危象)或一般剂量无效的病例,在治疗的最初几天可应用大剂量激素冲击疗法,可选择以下制剂:甲基强的松龙40mg/(kg·d)×1天,20mg/(kg·d)×3天,12mg/(kg·d)×3天,以后改强的松口服直至停药;或强的松5~10mg/(kg·d)口服或相当量地塞米松静滴,起效后改强的松口服治疗。
为了减少长期服用激素而引起的副作用,可采用每日或隔日顿服法,疗效相同。对需要强的松10mg/d以上才能维持疗效的病例,应改用其他疗法,以免发生严重副作用。
2.4.2.大剂量丙种球蛋白:适用于激素耐药的难治性病例。大剂量免疫球蛋白可有效地封闭单核巨噬细胞系统,减少对受抗体损伤的红细胞的破坏;对T、B细胞功能及数目起免疫调节作用,从而抑制自身抗体的产生;加速循环免疫复合物的灭活;竞争或抑制抗体或循环免疫复合物与红细胞上相应抗原的结合。用法如下:400mg/(kg·d),静滴,连用5天为一疗程,每7~10天用药1疗程。连用4个疗程,一般血红蛋白即可达正常,其后隔1个月再用1~2个疗程,直至Coombs试验阴转。
2.4.3.免疫抑制剂:激素治疗无效或激素依赖者及已作脾切除但疗效不显著的病例,可使用免疫抑制剂。免疫抑制剂可抑制抗体产生,但作用较慢,一般至少2周才能见效。长期用药可引起骨髓抑制,因此在用药期间应密切观察血象。常用药物有环磷酰胺、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等。以前多用硫唑嘌呤,剂量为2. 5mg/(kg·d),与小剂量强的松(5~10mg/d)同用效果较好。如连服4周不显效时,强的松可逐渐减量、停药,而硫唑嘌呤可适当加大剂量,一般每1~2周增加0. 5mg/kg,直至血象有进步,一般较大剂量不超过5mg/(kg·d)。如出现骨髓抑制或其他副作用时,应适当减量。近年来,有学者认为环磷酰胺可能效果更好.有效率达45%。其剂量及用法同硫唑嘌呤。有报道小剂量环磷酰胺连续服用6~12个月而无明显副作用。
近年来有许多关于环孢霉素A成功治疗难治性AIHA的报道,有效率达50%。一般剂量为3~5mg/(kg·d),分两次口服,维持血药浓度在200~400ng/ml,使用期间应密切注意其副作用如高血压、肝肾功能损害、神经毒性等。
2.5.脾切除 对温抗体型AIHA有效率为50%~70%,对冷抗体型一般无效。切脾后患者的溶血程度减轻,血红蛋白水平上升,激素的用量可减少。由于切脾后有引起致死性败血症的可能,因此必须掌握切脾的适应证。适用于:需大剂量皮质激素才能控制病情者;免疫抑制剂治疗无效者;病情凶险,内科治疗无法控制病情而危及生命者常需急症切脾。有报道AIHA患者31 Cr测定红细胞半寿期明显缩短,为6.6天,脾区破坏红细胞的作用比肝区高6倍。作脾切除后1年再测红细胞半寿期增至22天,血红蛋白维持在120g/L左右。如果抗体浓度很高,红细胞在肝脏内破坏较多,脾切除效果不好。如先用糖皮质激素治疗病情稳定后再行手术,可减低手术死亡率和手术后并发症。脾切除后即使贫血得以缓解,Coombs直接反应常继续阳性,但间接反应示血清中的抗体减少。贫血缓解的病例不…定治愈,经过几周,几个月以至几年仍可复发。
2.6.其他 血浆置换可迅速清除自身抗体、补体、免疫复合物及胆红素,改善临床症状,适应于危重,急性,难治性AIHA患者,部分患者获得较好的疗效。对于顽固性免疫性溶血性贫血,已有成功报道自体或异基因造血干细胞移植。
2.7.对于冷凝集综合征尚无特殊治疗方法,防寒保暖是本病可靠的有效疗法。寒冷季节到室外去要做好多穿衣服,戴手套等保暖措施。继发性者应进行原发病的治疗。糖皮质激素对低效价患儿有效,可与免疫抑制剂联合使用。免疫抑制剂如环磷酰胺或苯丁酸氮芥有抑制抗体产生的作用,口服剂量均为1~3mg/(kg·d).对频发病例可能有一定疗效。此外硫唑嘌呤、青霉胺等亦可试用。血浆交换对暂时减少血浆中冷凝集和解除症状颇有效,对溶血严重的病例值得应用,但在治疗时一定得注意周围的温度。
2.8.对于PCH尚无特殊治疗,预防溶血发作的最重要措施是防寒保暖。糖皮质激素一般无效,免疫抑制剂的效果亦不清楚。如为急性病毒感染引起者,溶血发作可很快控制,呈自限性,不需特殊处理。但低效价的冷溶血试验可持续一段时间。如因梅毒或结核等原发病引起,应积极治疗原发病,溶血大多能得到控制。贫血严重者可考虑输浓缩红细胞。
2.9.不同类型AIHA的治疗方案
2.9.1.温抗体型AIHA
糖皮质激素:为优选治疗。泼尼松lmg/(kg·d),一般7~10天起效。溶血改善后逐渐减量,治疗持续3—6个月。2/3患者有效。
脾切除:糖皮质激素治疗无效或不能耐受者可考虑脾切除。2/3患者有效。
免疫抑制剂:对于糖皮质激素反应不好或有禁忌证、不适于切脾或切脾失败的温抗体型AIHA患者可试用免疫抑制剂。如环孢霉素A3—5mg/(kg·d),分2次服;硫唑嘌呤2—2.5mg/(kg·d),口服;环磷酰胺1.5—2mg/(kg·d)。
静脉免疫球蛋白:400mg/(kg·d),连用5天,但作用短暂。疗效不如免疫性血小板减少性紫癜(ITP),有效率为40%。
达那唑:200mg,tid,口服,与激素合用效果较好,疗程不短于1年。
利妥昔单抗(美罗华):每周375mg/m2,连续4周。少量病例有效。
2.9.2.寒性抗体型AIHA
冷凝集素病的治疗
一般应注意保温,避免受寒。慢性轻度贫血(血红蛋白90—120g/L)的病人不需特殊治疗。较重病人可用免疫抑制剂,其中以苯丁酸氮芥的效果较好,剂量为每日口服2~4mg。若无不良反应,可每月增加剂量(每日加2mg),直至贫血改善或出现不良反应(胃肠道不适或骨髓抑制)。一般应持续至少3个月,较大耐受剂量为每日8-12mg。
出现效果后可逐渐减量,并每周验血以找到合适的维持剂量,也可用其他免疫抑制剂如环磷酰胺或硫唑嘌呤.但疗效也不肯定。有人试用青霉胺,每次0.25g,每日3次,对个别病人有一定效果。
病人贫血严重时需要输血,应输入经生理盐水洗涤过的同型红细胞,以除去补体而避免加重溶血。也可以用经生理盐水洗涤过的“O”型红细胞。
阵发性冷性血红蛋白尿的治疗
如系梅毒所致者,应积极进行抗梅毒治疗。
2.9.3.特发性冷抗体型AIHA
糖皮质激素和切脾:无效。
利妥昔单抗:在病例报告中有效。
血浆置换:用于严重病例。移去IgM抗体,控制溶血。
保温:加热输注的红细胞至37℃,保持患者体温和室温。