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    慢性髓细胞白血病的治疗

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      慢性髓细胞白血病的治疗:

      1.疗效评估标准:CML具有独特的染色体和基因标志,治疗效果应从血液学、细胞遗传学(G显带法,至少观察20个中期分裂象)和分子学三个层面评估。其中,血液学疗效标准在慢性期已得到公认,加速期/急变期尚不统一。

      2.慢性髓细胞白血病的化疗:化学药物治疗是CML的基础治疗,多采用单一药物或两种药物的交替持续治疗,少用强烈的联合化疗。

      2.1.白消安(Bu):属烷化剂类,作用于早期祖细胞。常规剂量为4~8mg/d,分2~3次口服,对白细胞过高者,剂量可增至12~16mg/d。常于用药后2周白细胞数明显下降,因其后效作用长达2~4周,因此随白细胞数的下降,应逐渐减量,当白细胞数<20×10^9/L时,可暂停药观察,白细胞稳定后给予2~4mg/d维持量治疗,使白细胞数在10×l09/L左右即可。该药疗效确切,是CML慢性期治疗的优选药物之一,缓解率可达70%~80%,但该药不能减少Ph染色体,不能延长慢性期和中位生存期。因此其疗效仅为血液学缓解。常见副作用是色素沉着,长期用药者易导致肺和骨髓纤维化。

      2.2.羟基脲(Hu):是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂,具有抑制DNA合成的作用,属S期周期特异性药物。常用剂量为1~4g/d,分2~3次口服,可迅速降低白细胞数,无明显后效作用。待白细胞降至10X10^9/L左右时给予维持量治疗,副作用较少,其疗效优于白消安,多主张将其列为一线优选用药,对加速期的早期也有效。该药同白消安一样,虽可取得70%~80%血液学缓解,但仍不能使Ph染色体阴转或防止急变。可与白消安交替或合并应用。

      2.3.其他药物:包括靛玉红或甲异靛、6-TG、6-MP、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、秋水仙胺等均可用于CML慢性期治疗,因其疗效不优于Bu或Hu,现均少用。

      2.4.联合化疗:有报道采用同急性白血病一样的强烈联合化疗方案治疗CML慢性期,可减少Ph染色体数,但尚未有证据证明可延长慢性期和改善生活质量。

      3.干扰素α治疗CML:自20世纪80年代以来采用天然或重组IFN-α治疗CML慢性期,取得了显著的疗效。不仅使70%患者获得血液学缓解(血象、骨髓象恢复正常),30%~40%患者可获得细胞遗传学缓解(Ph染色体减少或阴转),0~20%患者基因水平的BCR-ABL融合基因转为阴性。约25%患者减少发展至急变期的可能。其中位生存期明显长于上述各种化学药物。最初用量300万u皮下注射,3次/周,渐加量至900万u,持续用药1~2年。国外已将IFN-α列为CML慢性期初治的标准方法。尽管如此,其疗效机制至今尚不清楚,可能为①抗细胞增殖作用;②介导宿主与肿瘤细胞的相互作用;③纠正CML干细胞与骨髓间质之间的黏附缺陷,或调整CML骨髓间质层某些细胞因子的过高表达。近年多主张IFN-a与Hu、Bu或小剂量Ara-C(10~20mg/d×10~30天)联合应用,其疗效高于单用IFN-a。IFN-γ疗效尚不肯定。

      4.CML的靶向治疗:

      4.1.伊马替尼

      是代高度特异的酪氨酸激酶抑制剂(TK1),直接靶向门血病致病基因产物-BCR-ABL融合蛋白,其活性物为苯氨嘧啶衍化物,仅能抑制P210ber-abl与P190ber-abl酪氨酸激酶、干细胞生长因子受体和血小板衍化生长因子受体。其作用机制为通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP,阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化,从而抑制Ph阳性细胞增殖。此药的研发模式和临床试验的成功开创了CML治疗的新纪元。

      伊马替尼对初治的早慢性期、干扰素α失败的晚慢性期、加速期和急变期的CHR率分别为98%、94%、87%和37%,CCR率分别为92%、57%、45%和8%。早慢性期和晚慢性期患者中获得CCR者MMR率分别为80%和39%,前者预计5年,后者预计6年未进入加速期或急变期生存率分别为93%和61%,获得细胞遗传学和分子学缓解有利于长期存活。随机对照的IRIS研究证实,对于初治的CML慢性期患者,伊马替尼较干扰素α+低剂量阿糖胞苷显示出更快、更高比例地获得细胞遗传学和分子学缓解,以及较低的疾病进展率和更好的耐受性。伊马替尼治疗1年时获得的细胞遗传学和分子学效应可以预示远期生存结果:获得CCR患者与未获MCR者相比,预计5年未进入加速期或急变期生存率分别为97%和81%;获得MMR.与未获CCR者相比,分别为100%和87%,P值均<0.001。与以往的药物相比,伊马替尼使慢性期和加速期患者生存期显著延长,改写了CML的病程。尽管急变期患者生存期无明显改善,但有更多机会获得血液学缓解,为进行Allo-HSCT架构了桥梁。当今,伊马替尼已成为CML各期的一线治疗。

      根据资料显示,近5年间,慢性期(n=100例)、加速期(n=75例)和急变期(n=49例)患者累计获得的血液学缓解率/CHR率分别为100%/100%、93%/85%和65%/45%,MCR率/CCR率分别为86%/76%、3 3%/2 8%和1 2%/1 0%,获得CCR者MMR率/CMR率分别为69%/27%、48%/7%和33%/0。慢性期和加速期患者预计54个月无疾病进展生存率/总生存率分别为90%/93%和48%/56%,急变期患者预计l2个月/24个月无疾病进展生存率和总生存率分别为32%/15%和44%/24%。毒副作用与国外报道相似。

      用法:起始剂量慢性期为400mg/d,加速期和急变期为600mg/d,持续口服,疗效不佳时可增加为800mg/d。主要副作用为血液学毒性,疾病晚期更为严重,应尤其重视治疗早期(前3个月内)的血液学监测和支持治疗;常见非血液学毒性包括水肿、恶心、腹泻、皮疹、骨关节痛、肌痉挛和肝酶异常等,均可耐受或可控制。

      伊马替尼为白血病基因产物的抑制剂,不能根除致病基因。因此,即使患者获得分子学缓解也需终生服药,停药会导致疾病复发。伊马替尼的远期疗效有待评估。

      2006年,欧洲白血病专家组推荐伊马替尼标准剂量(400mg/d)治疗CML(主要是针对初发的慢性期)中疗效监测的频率和方法,并根据患者治疗前的疾病状况和治疗中重要时间点所取得的血液学、细胞遗传学和分子学反应以及ABL激酶区突变检测结果,将不甚满意的疗效定又为治疗失败、疗效次优和警告三类。同时强调,在治疗失败、疗效次优和BCR-ABL mRNA上升时应进行ABL激酶区突变分析。

      伊马替尼的耐药率随疾病分期的进展而增加,主要耐药机制包括ABL激酶区点突变BCR-ABL基因扩增、药物转运体(如分别介导药物外流和内流的P-gp和OCTI蛋白)数量或功能异常、Ph染色体以外的克隆演变、与BCR-ABL无关的激酶(如SRC激酶)活化、白血病干细胞对伊马替尼不敏感等。针对耐药的策略有提高伊马替尼剂量(600mg/d或800mg/d)、第二代TKI、Allo-HSCT和临床试验。

      4.2.第二代TKI Dasatinib(Src和ABL激酶双重抑制剂)和Nilotinib(ABL激酶抑制剂)是第二代TKI的代表,可以逆转伊马替尼耐药(包括绝大多数ABL激酶区突变耐药,仅对T315I无效)。与伊马替尼相比,Dasatinib和Nilotinib的不良反应发生普遍而且程度严重:3~4级血液学毒性尤为突出,重度非血液学毒性包括Dasatinib所致的胸腔积液、水肿、头痛和转氨酶升高,以及Nilotinib所致的肝功能异常、胰酶升高、硬膜下血肿和心电图改变(QT间期延长)等等。

      4.3.其他试验药物

      aurora激酶抑制剂(克服T315I突变耐药)、法尼酰基转移酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、P2K-3激酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、DNA甲基化抑制剂、砷剂、BCR-ABL肽类疫苗等正处于实验室研究或初期临床试验阶段。

      5.Allo-HSCT治疗CML:伊马替尼问世前,Allo-HSCT作为根治CML的手段,始终是年轻CML的一线选择。

      5.1.Allo-HSCT

      治疗次慢性期的10~20年无病生存率和总生存率约为45%-65%,移植相关死亡率和疾病复发是移植失败的主要根源。EBMT积分(综合供者配型、疾病分期、受者年龄、供一受者性别、CML诊断至移植时间5项因素)为低危者(0~1分)预后较好,加速期和急变期患者长期生存率仅20%和不足10%。近年,随着移植技术(如配型、感染等支持治疗、预处理方式、新的免疫抑制剂和疾病复发的防治)的改善,allo-HSCT的总体疗效有所提高,以EBMT积分为低危者为著。

      5.2.移植后的疾病监测

      欧美专家推荐,对细胞遗传学缓解患者应用PCR方法监测外周血BCR-ABL mRNA水平,频率为移植后2年内每3个月一次,3年内每6个月一次,之后每年一次,一旦出现阳性,需每月检测一次直至疾病状态被明确定义。

      5.3.移植后疾病复发的处理

      供者淋巴细胞输注(donorlymohocyte infusion,DL1)是针对CML患者Allo-HSCT后复发的有效对策,但具有移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)和骨髓抑制两大合并症。伊马替尼是另一选择,具有不诱导GVHD、对DLI失败者仍然有效和与低剂量DLI联合降低GVHD的特点。但有研究发现,伊马替尼的疗效不如DLI持久。2008年NCCN指南推荐,对于allo-HSCT后不缓解或复发患者,若存在GVHD,宜选择伊马替尼、Dasatinib或临床试验;若无GVHD,宜先停用免疫抑制剂,获得CCR患者进行疾病监测,持续阳性者和未获CCR患者可采用伊马替尼、Dasatinib、DLI、干扰素α或临床试验。

      6.初发CML患者的治疗选择:CML的治疗目标是获得血液学缓解、细胞遗传学甚至分子学缓解、延长生存期、提高生活质量和最终根治疾病。对于初发的慢性期患者,羟基脲等化疗仅能获得血液学缓解,不能防止疾病进展;干扰素α可使少数低危患者获得细胞遗传学,延长生存期;伊马替尼可使大部分患者获得细胞遗传学甚至分子学缓解,延长生存期并提高生活质量;Allo-HSCT是目前能够根治CML的手段,但受到患者年龄和供者条件等因素的限制,并且移植风险不容忽视。所以,应根据患者的病情和年龄、有无合适的移植供者、经济条件和所在医院的医疗水平等因素,选择化疗、干扰素α、伊马替尼或Allo-HSCT。

      自2004年以后,NCCN指南已将配型相合的同胞或非血缘供者Allo-HSCT和伊马替尼并列为初发、年轻CML慢性期患者的一线治疗。目前,欧美专家达成共识,认为伊马替尼应作为大部分初发CML慢性期患者的一线治疗,如果为疾病高危、EBMT积分低危患者,Allo-HSCT和伊马替尼之间的选择应当讨论;Allo-HSCT主要被定位于伊马替尼治疗失败的补救措施。对于少数初发为加速期或急变期的患者,优选治疗为伊马替尼或其他TKI,急变期患者诱导缓解后宜尽早接受Allo-HSCT,加速期患者的移植时机尚无定论。

      目前,绝大多数的中国CML患者处于个人经济支付水平较低和社会保障救助能力有限的境地。如何权衡Allo-HSCT、伊马替尼及其他药物等多种疗法,能否照搬国外的指南或经验,是当今中国CML治疗所面临的重大挑战。预计在数年内,中国将难以完全遵照欧美国家的模式,针对CML的治疗策略将是多样化和个体化的。

      7.治疗进展:随着对CML发病机制的深入研究,依据新的理论设计新的药物及治疗策略是未来的发展方向。已有多种针对酪氨酸激酶的抑制剂、亮氨酸胺肽酶的抑制剂(bestatin)单独与配合化疗进行临床试验治疗,并已取得令人鼓舞的结果。氟达拉滨(fludarabine)在体外能拮抗BCR-ABL抑制凋亡的作用,也在与化疗药物联合用于CML的治疗。此外,基因治疗中的反义寡核苷酸技术在体外已显示出良好的效果,目前应用尚有一定的技术难度。但基因治疗无疑是未来征服恶性肿瘤的方向之一。然而,至今因未能阐明CML急性变的机制,一旦CML进入急变期,其治疗方法同各类急性白血病的强烈联合化疗,但疗效极差,即便是采用allo-HSCT也无法提高长期生存。因此,进一步探索CML急变的机制,设计相应新的治疗策略或在慢性期尽可能进行allo-HSCT防止急变,是当前乃至今后相当长时间的研究方向。

      8.疗效标准:

      8.1.血液学标准:①完全缓解:全部症状与体征消失,包括脾缩小至正常,血象及骨髓象正常。外周血白细胞数≤10×10^9g/L,无幼稚细胞。红细胞数、血红蛋白及血小板数正常持续4周以上。②部分缓解:白细胞数降至治疗前50%以上或≤20×10^9/L,血红蛋白及血小板数正常,骨髓中原粒+早幼粒细胞<10%;或白细胞数正常但仍有幼稚细胞,脾较治疗前缩小50%或仍可触及。上述条件持续4周以上。③血液学进步:白细胞数及血小板数较治疗前减少50%,但未能达到正常血象及骨髓象,脾脏缩小<50%。④无效:疗效低于血液学进步。

      8.2.细胞遗传学标准:①完全缓解:Ph染色体消失。②主要细胞遗传学缓解:Ph染色体<35%。③次要细胞遗传学缓解:Ph染色体35%~99%。

      8.3.分子生物学标准:除达到血液学和细胞遗传学完全缓解标准外,无BCR基因重排或BCR-ABL mRNA转阴为基因水平缓解。

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