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    非霍奇金淋巴瘤的治疗

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      1.治疗概要:非霍奇金淋巴瘤早期诊断积极治疗,以联合化疗为主的综合治疗。化疗中应注意保护性隔离。如果HDMTX与小强化或大强化疗程同时应用,先用HDMTX.待肝功能正常。目前强化疗方案可治愈几乎所有的B细胞性淋巴瘤患儿,且治疗持续期无需延长至数月以上。

      2.治疗:

      2.1.治疗原则:早期诊断积极治疗,根据分期、病理和免疫分型选择治疗方案,以联合化疗为主的综合治疗,防治中枢神经系统白血病。

      2.2.一般治疗方法:

      2.2.1.放疗:一般不推荐放射治疗,除非有中枢神经系统浸润、脊髓肿瘤压迫、化疗后局部残留病灶、姑息治疗等特殊情况。

      2.2.2.手术:不作为根治性方法,主要适用于:

      2.2.2.1.手术活体组织检查,没有其他方法可以明确诊断并作免疫分型时积极考虑活体组织检查,局限性小肿块可完全切除;否则不推荐肿瘤部分或大部分切除。

      2.2.2.2.急腹症,出现肠套叠、肠梗阻、阑尾炎、肠穿孔、严重的胃肠道出血等外科急症时,考虑急诊手术。

      2.2.2.3.再活体组织检查,化疗3~6疗程后出现稳定的残留病灶,可考虑再次活体组织检查,为进一步治疗提供依据。

      2.2.3.急诊治疗:NHL初诊时常伴有严重的、甚至是危及生命的并发症,需要紧急处理。

      2.2.3.1.气道压迫引起的呼吸困难:前纵隔和上纵隔肿块压迫气道和上腔静脉导致呼吸困难和上腔静脉阻塞,严重时需要立即采取治疗措施以缓解症状,可以给予适当化疗,使症状在短期内缓解或减轻。

      2.2.3.2.肿瘤溶解综合征:由于NHL对化疗高度敏感,化疗初期,尤其是在治疗开始2~3天内,大量肿瘤细胞在短时间内迅速破坏溶解,引起高尿酸血症,电解质紊乱,甚至引起尿酸性肾病和肾功能不全。防治措施包括水化、碱化尿液,减少尿酸在肾小管的沉积;口服别嘌呤醇,促进尿酸的分解和排泄;肾功能不全可以作血液透析。

      2.2.4.化疗:是治疗NHL最主要的方法。按照NHL的病理、免疫分型及临床分期采用不同的化疗方案和不同的治疗强度及疗程,由于治疗方案在不断改进中,具体使用时需要参照不同的治疗方案进行。

      2.2.5.对症支持治疗:化疗中应注意保护性隔离;必要时输注红细胞、血浆、血小板、静脉丙种球蛋白及白蛋白;针对感染使用广谱抗生素及抗真菌感染药物;注意心脏毒性损害,给予必要的监测和保护心肌的治疗。

      2.3.国内NH1.的治疗方案目前主要参照1995年《关于恶性淋巴瘤诊疗建设》(中华儿科学会血液学组)。

      2.3.1.LBL

      2.3.1.1.I~Ⅱ期原淋巴细胞性NH1.

      2.3.1.1.1.诱导期治疗:CHOP方案:VCR每次1. 5mg/m^2(较大2mg/次).iv,1周1次,共6周;地塞米松6mg/(m^2·d).分3次口服,共28天;阿霉素(ADM) 30mg/(m^2·d).iv,第1及22天各1次;CTX 750mg/(m^2·d),iv,第1及22天各1次。若原发灶位于头颈部,则在诱导期第1、8、22天各鞘内注药1次(剂量及用药与急淋鞘内用药相同)。

      2.3.1.1.2.巩固治疗:再用CHOP方案1疗程。但ADM只用1次.30mg/m^2,iv,(疗程第1天);CTX每次750mg/m^2,iv,第1天;VCR每天1. 5mg/m^2,iv,第1天;Pred每天40mg/m^2.口服5天。

      2.3.1.1.3.维持治疗:6-MP 50mg/(m^2·d),分次口服,持续用药24周;MTX每次25mg/(m^2·d),每周第1天,肌注或口服。每6周鞘内用药1次(仅用于原发灶在头颈部者)。24周后即可停药随访。

      2.3.1.2.Ⅲ~Ⅳ期原淋巴细胞性NHL:基本按急淋方案

      2.3.1.2.1.诱导期治疗:用地塞米松、VCR、ADM及左旋门冬酰胺酶(L-ASP)联合治疗。地塞米松6mg/(m^2·d),分3次口服,第1~29天;VCR每次1. 5mg/m^2,l周1次.iv.第1、8、15、22天各1次;L-ASP每次1万U/m^2,静脉滴注或肌注,第2、4、6、8、10、12、14、16、18天用;ADM每次25mg/m^2,l周1次,iv,第1、8天各1次;继以足叶乙甙(VP16) 100~200mg/(m^2·d),iv(2小时滴完),加阿糖胞苷(Ara-C)300mg/(m2·d),iv(1小时内滴完),于第22、25、29天;若疗程第22、25、29天,中性粒细胞值<0 5="" 10="" 9="" l="" vp16="" ara-c="" 3-7=""> 30mg/L或血清白蛋白<2.5g/dl,则VP16应减量应用。如果诱导缓解期的第33天,肿瘤缩小不到70%,或仍有活动性肿瘤残留,应予更强烈化疗。

      所有病例在接受上述治疗期间,诱导期第1、22、43天各鞘内注射甲氨蝶呤+Ara-C+地塞米松1次、剂量同急淋鞘内注药量。若诊断时已有中枢神经系统受累,按中枢神经系统白血病治疗。

      2.3.1.2.2.巩固治疗(6周左右):大剂量甲氨蝶呤( HDMTX)每次2g/m2,每2周左右用1次,共3次;6-MP 75mg/(m2·d).睡前口服,每次与HDMTX同时应用,共7天。

      2.3.1.2.3.维持治疗方案:在维持治疗开始前,用原诱导方案1疗程。随后6-MP每天75mg/m2口服+MTX每次20~30mg/m2,1周1次,肌注或口服,连用3周。若白细胞数下降到<3 10="" 9="" l="" pred="" vcr1="" 2="">3×10^9/L,再改用6-MP+MTX维持治疗。在此疗程中插入下列强化疗:①每8周1次HDMTX(剂量用法同前),共用7个疗程。同时作鞘内注药;⑦每3个月1次小强化,如用VP16每次150mg/m2,iv.滴注,加Ara-C每次300mg/m2,iv,1小时内滴完.1周2次共2周,或COAP方案:CTX每次7 50mg/m2,iv,VCR每次1.5mg/m2.iv,疗程第1天用;Ara-C每天100~200mg/m2,分2次皮下注射,共7天;Pred每天1mg/kg,分3次口服,共7~10天为1疗程。此二种方案可交替使用;③每6个月1次大强化,即再用诱导期方案(Dex、VCR、ADM及l,ASP),剂量用法同诱导方案;④在上述化疗间歇期用6-MP每天75mg/m2口服;MTX每次20~30mg/m2,1周1次口服或肌注作维持治疗。

      如果HDMTX与小强化或大强化疗程同时应用,会在时间上有冲突,则先用HDMTX.待肝功能正常,白细胞总数>3 ×10^9/L时,再用小强化或大强化疗程,总疗程2~3年。

      若起病时已有中枢神经系统受累,则在全身化疗同时鞘内注药6~8次(通常开始时隔天1次,共4次左右,脑脊液即可转为阴性,以后每3天1次,共2次,随后1周1次共2次)。在全身诱导期化疗达完全缓解后,继续按上述方案作巩固、庇护所预防及维持治疗。头颅及脊柱放疗应在第50周时进行。若病人在维持治疗的56周前发生中枢神经系统复发,则应重复鞘内注药6~8次,待脑脊液转阴,再重复用诱导期化疗1疗程。随后头颅照射18~20Gy(分10~15次,每次1.5Gy),脊柱照射量为15Gy(分10次,在12 -14天内完成,每次1. 5Gy),然后再继续维持化疗至少1年。

      若患儿起病时已有睾丸受累,应在维持治疗开始时作二侧睾丸放疗,总量为24Gy(分12次完成)。若在治疗期发生睾丸复发,则应先用6周的诱导期化疗方案,随后再作睾丸放疗。髓外复发后,至少需继续维持化疗1年(总疗程2年半左右)。

      2.3.2.B细胞性NHL:以COMP方案为主。

      2.3.2.1.诱导期Dexamethasone 6mg/(m2·d),分3~4次口服,共37天;CTX每次1.2g/m2,iv,第1天用;VCR每次2mg/m2,iv,第3,10,17,24天各用1次(较大量2mg/次);MTX每次500mg/m2(1/3静脉推注,2/3静脉滴注4小时,需用四氢叶酸钙解救),第12天用。鞘内用药,第5、31、34天各1次。

      2.3.2.2.维持期Dexamethasone 6mg/(m2·d),分3~4次口服,共5天;VCRl.5mg/m2, iv,第1天;CTX1000mg/m2.第1天静脉滴注;MTX 500mg/m2, iv,第15天用,1/3量静推,2/3量静滴4小时。每28天重复1疗程,总疗程Ⅰ~Ⅱ期为8~9个月,Ⅲ~Ⅳ期为18个月~2年。

      2.3.2.3.肿瘤负荷大者(表现为巨大肿块、肝脾大、外周血白细胞>50×10^9/L者)在治疗初期,应先用COP方案1周[CTX7 50mg/m2

      VCR1.5mg/m2, iv,第1天及Dexamethasone 6mg/(m2·d),7天]。待瘤细胞负荷减少后,再正规化疗。在化疗开始阶段,充分水化及碱化尿液,亦可口服别嘌呤醇每天10mg/kg。或者以BFM协作组的ALL/NHL BFM 90B方案对SNCL进行短疗程“脉冲式”化疗。

      2.3.3.复发NHL

      小儿复发NHL预后很差,早期复发病例少有长期存活者,应以超大剂量化疗之后再行自体骨髓或外周血造血干细胞移植,有部分病例(约44%)获长期无瘤生存。但ALCL患者复发后对常规量的救援治疗仍有效;复发性非洲淋巴瘤常对IFO、VP16及Ara-C联合治疗方案有效。大细胞性淋巴瘤则对顺铂、Ara-C及DEX联合方案有效(常随后做ABMT治疗)。而对复发的T细胞性大细胞性淋巴瘤,则自体骨髓移植有效。在大剂量CTX及全身放疗后做异基因造血干细胞移植常优于AB.MT(特别对复发的NHL).因存在移植物抗肿瘤作用。复发性B细胞性淋巴瘤的其他治疗方法包括:用放射性物质标记的单抗,生物反应调控剂,如:干扰素、维甲酸等。

      国外目前较成功的治疗NHL方案有德国的BFM及美国的LSA2-L2方案。这两个方案均包括大剂量MTX或加用新发现的有效药物,8~10种化疗药物联合序贯应用,包括预防性鞘内化疗及某些病例头颅放疗(Ⅲ~Ⅳ期),化疗持续期延长到12~32个月,目前,德国及一些欧洲国家试行NHL-BFM90方案,预计长期无病存活率( DFS)为:Non-B-NHL为80%.LCAL为75%左右,而B细胞性淋巴瘤,局限性者可达90%~100%.广泛性者达到90%。

      目前强化疗方案可治愈几乎所有的B细胞性淋巴瘤患儿,且治疗持续期无需延长至数月以上。除高危患者外应着重如何减轻治疗,以减少治疗相关毒副作用。

      疗效评估标准:

      A.CR经体检及影像学检查(包括胸片、CT、MRI、B超),骨髓检查所有部位肿瘤病灶均消失者。

      B.CCR从达到CR标准日算起,到复发阶段。

      C.诱导失败指经9周诱导化疗及巩固治疗,肿瘤灶仍不能消除者。

      D.复发CR后病灶复现者。

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