晚期乳腺癌的治疗

　　1.晚期乳腺癌的治疗概要：

　　晚期乳腺癌术前新辅助治疗特别是辅助化疗。粗针穿刺活检ER、PR阳性，可考虑采用新辅助内分泌治疗。常和化疗联合应用，以提高治疗效果。局部晚期乳腺癌的介入治疗。复发转移性乳腺癌的化疗。

　　2.晚期乳腺癌的详细治疗：

　　2.1.局部晚期乳腺癌的治疗

　　局部晚期乳腺癌(1ocally adwneed breastcancer，LABC)并不少见，美国20世纪90年代初统计约占10%，我国约为30%。局部晚期乳腺癌局部浸润较广而且多数患者体内已有微转移灶，这表明肿瘤多数已非外科手术所能治愈的，对于这类患者应采取以术前化疗为先导的综合治疗。

　　2.1.1.术前新辅助治疗

　　大宗资料的前瞻性随机对照研究表明，术前新辅助治疗特别是辅助化疗具有以下优点：

　　缩小肿瘤，达到降期的目的，便于采取进一步根治性手术治疗;

　　作为人体药物敏感实验术后可以继续应用;

　　杀灭体内可能存在的微小转移灶，以便取得更好的近期治疗效果;

　　对手术前完全缓解的患者，可以提高远期生存率。

　　UICC制定了疗效评价标准：化疗后肿瘤完全消退，腋窝肿大淋巴结消失为完全缓解(CR);化疗后肿瘤缩小50%以上，同时无新病灶出现为部分缓解(PR);化疗后肿瘤无变化为疾病稳定(SD);肿增增大25%以上为疾病进展(PD)，总有效率(RR)为CR+PR。

　　在进行新辅助治疗前，应对原发肿瘤或腋窝转移淋巴结进行粗针穿刺活检，以获得肿瘤病理类型、组织学分级、ER、PR、c-erbB一2等免疫组化结果，因为新辅助化疗后的ER、PR，c-erhB-2等免疫组化结果可能不准确。

　　术前新辅助化疗

　　对于无主要脏器功能障碍，身体状况Karnofsky评分≥60分的局部晚期乳腺癌患者应进行术前新辅助化疗。化疗应采取剂量强度、时间密度化疗(即大剂量、密集化疗)，以取得较佳化疗效果。

　　常用含蒽环类或紫杉类的联合化疗方案。蒽环类药物包括阿霉素(ADM)、表柔比星(EP1)、吡柔比星(THP);紫杉类包括紫杉酵(泰素，paclitaxeL，P)和多西紫杉醇(泰素帝，docetanel，D)。常用方案有CAF(环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶)，CEF(环磷酰胺、表柔比星，5一氟尿嘧啶)，CTF(环磷酰胺、吡柔比星、5一氟尿嘧啶)，TC(多西紫杉醇、环磷酰胺)，TAC(多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺)，TEC(多西紫杉醇、表柔比星、环磷酰胺)等。

　　一般先给2周期化疗。如出现部分缓解，可继续给到4～6个周期，直至完全缓解。如果2周期无效。可更换化疗方案，或采取其他新辅助治疗措施。

　　新辅助内分泌治疗

　　对于年老体弱、脏器功能损害而不能耐受化疗者，如果粗针穿刺活检ER、PR阳性，可考虑采用新辅助内分泌治疗。

　　无论月经状况如何，雌激素受体抑制剂他莫昔芬、托瑞米芬均可用于新辅助内分泌治疗。对于绝经后患者，可考虑应用第三代芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑等。也可应用芳香化酶灭活剂依西美坦。

　　新辅助生物治疗

　　针对HER2阳性者，可考虑应用赫赛汀进行新辅助生物治疗。一般不单独应用，常和化疗联合应用，以提高治疗效果。

　　术前放疗

　　Ⅲ期乳腺癌术前放疗有缩小癌块及消灭原发癌周围微小癌灶的作用，可使一些不能切除的肿瘤转为可能，并可降低局部复发和转移率。但放疗本身属于局部治疗，对体内潜在微小癌灶不能发挥作用。故局部晚期乳腺癌术前放疗已很步应用，并有被术前化疗取代之势。

　　经过多年的摸索和总结，局部晚期乳腺癌采用以术前化疗为先导的综合治疗，临床上取得了较好的近期疗效，这种疗法已被认可并被广泛用于临床。经过新辅助治疗，争取癌灶缩小到部分缓解后行根治性手术，术后根据病理结果再行辅加化疗、放疗、内分泌治疗以及生物靶向治疗，以取得较佳治疗效果。研究表明，局部晚期乳腺癌在经过术前化疗后，大多数肿瘤明显缩小，其PR可达90%，其中完全缓解可达50%，使原来认为不能手术的转变为可以手术，甚至可施行保乳手术。

　　2.1.2.局部晚期乳腺癌的介入治疗

　　乳腺的血液供应主要来自内乳动脉穿通支、腋动脉分出的外乳动脉和肋间动脉的穿通支。局部晚期乳腺癌因为肿瘤体积大、局部皮肤受累面积广或局部浸润固定等原因，常已无法行手术切除。术前选择性动脉插管进行介入治疗可使瘤体缩小，降低肿瘤分期，使肿瘤达到可施行根治术或姑息切除术的目的。

　　局部晚期乳腺癌介入治疗的动脉选择

　　经尺动脉插管介入化疗：患者平卧，患侧上肢外展90°，局麻下于前臂尺侧远端做3cm长的纵行切口，切开皮肤、皮下及深筋膜，分离出尺动脉1～2em，结扎其远端后近端粗针穿刺插入2mm的导丝，同时沿导丝送入5F的导管，利用血管造影机进行数字减影血管造影，将导管高端送入锁骨下动脉与内乳动脉开口处的近端，注入造影剂显示内乳动脉已完全显影即确定导管高端位置正确。固定导管后注入稀释的肝素液封管。于插管后第2天开始化疗，每次推注前患侧上臂用充气止血带，其压力应高于患者的收缩压，阻断患侧肱动脉血流，待化疗疗程结束后，拔除导管，局部加压包扎。

　　经股动脉穿刺插管：平卧位行股动脉穿刺，将导管插至锁骨下动脉与内乳动脉开口处的近端，根据肿瘤的供血动脉，将导管头端尽量插入肿瘤供血动脉。造影观察位置合适后注入化疗药物，亦可进行栓塞治疗。治疗时应在患侧上臂用充气止血带。

　　经腹壁上动脉穿刺插管：腹壁上动脉是内乳动脉的终末支。平卧位，纵行切开上腹壁，于腹直肌后方找到腹壁上动脉，插入化疗泵导管至内乳动脉近端，注入造影剂或亚甲蓝观察肿瘤血管显影状况，调整导管位置，将化疗泵埋入皮下备用。

　　化疗药物选择

　　化疗药物常选用蒽环类、铂类、氟尿嘧啶和丝裂霉素。可以联合应用，单用化疗者3～4个周期，每3～4周为一个周期，并给予对症治疗。

　　甘长清等采用经尺动脉插管介入化疗治疗27例局部晚期乳腺癌，完全缓解((CR)2例，占7.41%，部分缓解(PR)22例，占81.48%，稳定(SD)占3例，占11.11%。其有效率(CR+PR)为88.89%。患者获益率(CR+PR+SD)100%。

　　2.2.复发转移性乳腺癌的治疗

　　2.2.1.乳腺癌患者初诊时约l%～5%已有转移，而治疗后患者有20%～30%发生远处转移并最终因远位脏器转移而造成患者死亡。临床Ⅳ乳腺癌仍是临床医生面对的一大难题，现行的疗法仍难以治愈，因而治疗的主要目的是尽可能延长生命期限和改善生存质量。复发、转移性乳腺癌的治疗手段有内分泌、化学药物、放射和手术治疗等，但主要是全身治疗即化学药物治疗和内分泌治疗。以下几点在复发转移性乳腺癌临床设计治疗方案时有一定参考价值;

　　不要重复辅助治疗已经失败的药物;

　　不要把各种有效手段堆加一起应用;③不要为减瘤目的切除体表的肿瘤结节，因为切除局部肿瘤并不能解决全身播散的问题，反而会妨碍全身治疗效果的评价，当然活检取材行定性检查及受体检测或药敏试验对诊断和治疗无疑是有益的。

　　2.2.2.复发转移性乳腺癌的化疗

　　对于手术后无瘤生存时间<2年的患者，广泛肝、肺、脑转移、皮肤受侵伴淋巴结转移、受体检侧阴性者或对内分泌治疗无反应者应优选化疗，对手术后应用过辅助化疗的患者，复发转移后的化疗应遵循以下原则;辅助化疗中用过的药物原则上不再应用;个体化治疗原则。

　　单药化疗

　　美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南对复发转移性乳腺癌推荐的单药主要有蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨。

　　对既往未经治疗的复发转移性乳腺癌患者，阿霉素单药有效率为38%～50%。紫杉酵单药一线治疗复发转移性乳腺癌的有效率为32%～60%，对既往蒽环类失败的复发转移性乳腺癌的有效率为21%～32%。多西紫杉醇与紫杉醇多无交叉耐药现象，对部分紫杉醇耐药的患者仍然有效，其治疗蒽环类失败的复发转移性乳腺癌的有效率为34%～58%。文献报道长春瑞滨治疗复发转移性乳腺癌的有效率为30%～78%。卡培他滨对阿霉素及紫杉醇治疗无效的复发转移性乳腺墙的有效率为20%。单药吉西他滨在复发转移性乳腺癌中也显示了有效、低毒的优势，治疗复发转移性乳腺癌的有效率为25%～46%。

　　联合化疗

　　多数临床试验荟萃分析表明联合化疗的有效率高于单药治疗。在既往未用过蒽环类和紫杉类的复发转移乳腺癌的患者中。两者联合的(阿霉素、紫杉类)AT方案是目前最有效的联合方案之一，一线治疗复发转移性乳腺癌的有效率可高达94%～98%。但由于目前蒽环类药物在乳腺癌的辅助治疗中被广泛应用，在一定程度上限制了其在复发转移性乳腺癌解救治疗中的应用。对于蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌，紫杉醇联合吉西他滨(GT)+多两紫杉醇联合卡培他滨(XT)方案成为联合化疗的优选方案。卡培他滨选择性作用于高表达胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的肿瘤细胞，其抗肿瘤疗效与肿瘤组织内的TP酶活性高度相关，而多西紫杉醇可以上调TP酶的活性，与卡培他滨联合具有协同作用。

　　2005年美国NCCN治疗指南推荐的复发转移性乳腺癌的联合化疗方案有CMF(环磷酰胺、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶)、CAP(环磷酰胺、阿霉素，氟尿嘧啶)CAF/CEF、AC/EC、AT、GT和XT。

　　2.2.3.复发转移性乳腺癌的内分泌治疗

　　内分秘治疗是乳腺癌全身治疗的主要手段之一。内分泌治疗在晚期转移性乳腺癌治疗中亦有重要地位，研究发现，未经选择的转移性乳腺癌病例20%～30%对内分泌治疗有效，ER阳性者50%～60%对内分泌治疗有效,ER和PR均阳性者内分泌治疗有效率可达75%以上。而ER、PR均为阴性者.有效率仅约10%。内分泌治疗较化疗毒副作用相对较小，而对于晚期乳腺癌患者而言，不至于因治疗而降低其生活质量，且疗效维持时间较长，一种内分泌治疗药物耐药，再选择其他药物仍然有效，因此可普遍应用于晚期乳腺癌的治疗。

　　复发转移性乳腺癌的内分秘治疗应根据患者肿瘤组织的激素受体状况、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢进行选择。以下复发转移性乳腺癌患者可考虑优选内分泌治疗：

　　原发和(或)复发转移灶肿瘤组织雌激素受体(ER)阳性和(或)孕激素受体(PR)阳性;

　　年龄>35岁或绝经后妇女;

　　既往从内分泌治疗中获益。并且术后无病生存期较长，如术后2年以上出现复发转移;仅有软组织和骨转移.或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大、不危及生命的其他内脏转移。

　　绝经前复发转移性乳腺癌的内分泌治疗对于未应用过内分泌治疗的绝经前复发转移性乳腺癌患者，他奠昔芬和托瑞米芬是优选药物。但多数绝经前复发转移性乳腺癌患者经雌激素受体抑制剂治疗失败，故对此类患者应采用以下治疗：

　　“双德”疗法：通过应用黄体激素释放素类似物(LHRH一a)达到药韧性卵巢切除，然后服用芳香化酶抑制剂或灭活剂。目前应用的黄体激素释放素类似物药物有戈舍瑞椿(诺雷德、Zoladex、Goserdin)、亮丙瑞林(Leuprorelin、抑那通)，用药后患者停经，体内卵泡刺激素和雌二醇达到绝经期水平后，口服阿那曲唑或来曲唑或依西美坦。

　　手术去势后服用芳香化酶抑制剂或灭活剂;应用黄体激索释放素类似物有时会去势不完全，且价格较昂贵。采用手术切除卵巢后，使患者绝经，然后再应用芳香化酶抑制剂或灭活剂对复发转移性乳腺癌效果较佳。

　　绝经后复发转移性乳腺癌的内分泌治疗一般认为，绝经的判定需要符合下列条件之一：

　　年龄≥60岁;

　　年龄在45～60岁之间，自然停经1年以上;

　　双侧卵巢切除术后;

　　双侧卵巢放疗去势后。以下情况需要动态检测激素水平，根据血雌激素(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)的水平，判断患者是否达到了绝经后水平：

　　年龄在45～60岁之间，自然停经不足1年;

　　45岁以下，固化疗等其他原因停经;

　　曾接受单纯于官切除术而保留卵巢。

　　对于绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗药物优选第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。

　　芳香化酶的主要作用是将雄激素前体转换成雌激素。因此芳香化酶抑制剂或灭活剂可以减少血循中和肿瘤内雌激素水平。

　　非甾体类芳香化酶抑制剂：第1代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于副作用大，需同时应用糖皮质激素，限制了其临床应用。尽管第二代芳香化酶抑制剂fadmzole在日本已被允许用来治疗晚期乳腺癌，但在美国和欧洲其应用受到限制。第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑与氨鲁米特和fadromle相比具有较高的选择性和内在活性，阿那曲唑、来曲唑对晚期转移性乳腺癌治疗效果相当于或优于他莫昔芬。因此美国FDA批准阿那曲唑、来曲唑作为一线药物治疗绝经后转移性乳腺癌。在复发转移乳腺癌一线内分泌治疗的国际多中心实验中，907例患者中453例接受来曲唑治疗，454例接受他莫昔芬治疗。来曲唑和他莫昔芬的OR分别为30%和20%;TTP分别为4l周和26周。生存率分析也显示来曲唑早期生存率优于TAM。随机双盲对照研究来曲唑和阿那曲唑对晚期乳腺癌患者芳香化酶与血中雌激素水平影响发现，阿那曲唑对芳香化酶的抑制率是96.9%，而来曲唑是99.1%。先期应用阿那曲唑然后再用来曲唑，芳香化酶的抑制率进一步提高，但先应用来曲唑后再用阿那曲唑抑制率下降，与之相应，血液中雌激素水平在来曲唑组显著低于阿那曲唑组。在他莫昔芬治疗失败的晚期乳腺癌中，对比研究来曲唑和阿那曲唑的疗教也发现来曲唑优于阿那曲唑。

　　此类药物的副作用是可以产生骨质疏松。导致骨痛，需补充钙剂。

　　甾体类芳香化酶灭活剂;此类药物包括二代福美坦和二代药物依西美坦，晚期转移性乳腺癌TAM治疗无效时可选用此类药物，氢鲁米特治疗失败的患者对福美坦的反应良好。依西美坦对非甾;体类芳香化酶抑制剂治疗无效的晚期乳腺癌患者亦有效;依西美坦可口服，选择性高，毒性低.不需要补克钙剂。Paridaens等比较依西美坦与他莫昔芬治疗绝经后晚期乳腺癌疗效时发现，依西美坦和TAM的OR分别为41%和17%。

　　由于甾体类与非甾体类药物的作用机制不同，不少学者认为，在一类药物治疗失败后可以交替使用另一类药物。

　　二线内分泌治疗药物选择

　　雌激素受体抑制剂(他莫昔芬，托瑞米芬)以及芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑)、灭活剂(依西美坦)对复发转移性乳腺癌属于一线内分泌治疗药物。在一线药物治疗失败后，可考虑采用二线内分出治疗药物。常用的药物有孕激素和雄激素。

　　孕激素：孕酮类药物的主要作用为拮抗雌激素，对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用。它还抑制腺垂体分泌的催乳素，发挥抗乳腺癌的作用。另外，孕酮类药物可以促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别是有恶液质的患者。孕酮对绝经后激素受体阳性者疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经10年以上者有效率达43%，而绝经5年以下者有效率仪为20%。他莫昔芬治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26%，而孕酮治疗失败后应用他莫昔芬有效率仅为0.5%，故孕酮常用作二线内分泌治疗药物。常用的药物有甲地孕酮(美可治、宜利治，MA)和甲黄体酮(曼普斯同、倍恩，MPA)。一般认为，甲地孕酮和甲黄体酮作为内分泌治疗可达到与他莫昔芬同等疗效，但由于副作用较多，临床上主要作为复发、转移性乳腺癌的二线治疗用药。

　　雄激素;雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制滤泡刺澈素及黄体生成素，进而使乳腺组织萎缩。雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，对绝经后乳腺癌有效率达20%～31%，对受体阳性者有效率达46%，雄激素治疗不受年龄的限制，治疗骨转移效果较好，有效率达30%。雄激素治疗有教者平均生存期为18～20个月，而无效者为7～10个月。常用的雄激素制剂有丙酸睾酮，肌内注射，致出现男性化倾向。不良反应主要为男性化症状，如声音变粗、出现胡须等;其他尚有高血钙和水、钠潴留等，患者常因此而被迫停药，停药后上述副作用多可自行消失。

　　2.2.4.复发转移性乳腺癌的生物靶向治疗

　　肿瘤分子生物学的研究成果使肿瘤的治疗进入分子靶向治疗时代。分子靶向药物具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标。分子靶向药物主要有表皮生长因子抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、小分子醅氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等。

　　曲妥珠单抗(赫赛汀)

　　曲妥珠单抗是针对HER2的单克隆抗体，与HER2结合抑制细胞外受体区，故应用于HER2过表选者，所谓HER2过表达是指免疫组化方法检查HER2为强阳性(+++)或FISH法检查为阳性。赫赛汀在复发转移性乳腺癌的治疗中有重要作用，能有效延长生存期和进展期，并能提高生存率。与化疗联合应用可以提高治疗效果，特别是对化疗无效的患者，曲妥珠单抗也能有部分的疗效。该药有心脏毒性，与具有心脏毒性的化疗药物联合应用时应监测左心室射血分数，应尽量避免与蒽环类药物联合。由于曲妥珠单抗联合蒽环类的心脏毒性作用明显，曲妥珠单抗联合紫杉类成为治疗HER2过表达的复发转移性乳腺癌的有效方案之一。有研究表明紫杉醇能抑制HER2信号传递通路中一关键部位，与曲妥珠单扰具有协同作用。

　　Marty等报道M77001多中心随机临床试验结果，对于初治的HIER2过表达的复发转移性乳腺癌患者，随机分两组，92例接受多西紫杉醇和曲妥珠单抗;94例接受多西紫杉醇单药，疾病进展后换用曲妥珠单抗。