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    肿瘤

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    肿瘤的治疗

      1.肿瘤的治疗概要:

      当前治疗肿瘤的主要手段是手术、放射线、药物和免疫治疗。对某一具体肿瘤患者,应掌握各方面情况以后,按照肿瘤的临床分期、病理类型,结合全身状况,根据具体需要,有计划地采取个体化治疗方案。手术是良性肿瘤和早中期恶性肿瘤的主要治疗方法,包括诊断性手术、探查性手术手术、治愈性手术、姑息性手术、辅助性手术、重建与康复手术、预防性手术等其他手术。

      2.肿瘤的详细治疗:

      肿瘤的治疗:

      2.1.外科手术

      2.1.1.诊断性手术

      针吸活检:通过用细针头对可疑肿块进行穿刺做细胞学检查。该方法简单易行,诊断准确率因操作技术、病理医生的经验和肿块所在部位而异,一般在80%以上。

      针穿活检:在局部麻醉下,应用较粗针头或特殊的穿刺针头对可疑肿块进行穿刺,并获得少许组织做病理切片检查。如果能取得足够的组织,诊断准确率高;如果取得组织太少,则诊断较困难。

      咬取活检:一般用于表浅的溃疡型肿块,用活检钳咬取组织做病理检查。诊断准确率高,但咬取组织时应注意咬取部位和防止咬取后大出血。

      切取活检:在局部麻醉下,切取一小块肿瘤组织做病理检查以明确诊断。有时在探查术中,因肿块巨大或侵及周围器官无法切除,为了明确其病理性质,也常做切取活检。实施切取活检时必须注意手术切口及进入途径,要考虑到活检切口及进入间隙必须在以后手术切除时能一并切除,不要造成肿瘤的播散。切取活检与第二次手术切除间隔的时间应越短越好,最好是在准备彻底切除情况下行冰冻切片检查。

      切除活检:在可能的情况下,可以切除整个肿瘤送病理检查,这样诊断准确率最高。如果是良性肿瘤也就不必二次手术;如果是恶性肿瘤也不至于引起太多播散。但切除活检常在麻醉下进行,切口较大。所以,活检手术切口的选择必须考虑到第二次手术能否将其切除,同时注意不要污染手术创面,以免造成肿瘤接种。如果临床上拟诊为黑色素瘤时,不能做针穿、咬取或切取活检,应在准备彻底切除时做切除活检。

      2.1.2.探查性手术手术目的:一是明确诊断;二是了解肿瘤范围并争取切除肿瘤;三是早期发现复发以便及时做切除术,即所谓二次探查术(second look operation)。所以它不同于上述的诊断手术。探查性手术往往要做好大手术的准备,一旦探查明确诊断而又能彻底切除时,就立即做肿瘤的治愈性手术,所以术前准备要充分,准备有术中冰冻切片检查。探查时要动作轻柔,细致解剖,同时应遵循由远及近和不接触隔离技术的原则。

      2.1.3.治愈性手术是以彻底切除肿瘤为目的,也是实体肿瘤治疗的关键。凡肿瘤局限于原发部位和邻近区域淋巴结,或肿瘤虽侵犯邻近脏器但尚能与原发灶整块切除者,皆应施行治愈性手术。治愈性手术的最低要求,是切缘在肉眼和显微镜下未见肿瘤。

      治愈性手术对上皮癌瘤而言为根治术(radical resection),所谓根治术是指肿瘤所在器官的大部分或全部连同区域淋巴结做整块切除,如癌瘤侵犯其他脏器,则按侵犯的器官亦应做部分或全部切除。例如胃癌侵及胰腺尾部,除做胃次全或全胃切除及胃周围区域淋巴结清除外,尚需切除胰尾。治愈性手术对肉瘤而言为广泛切除术(extensional resection),所谓广泛切除术是指广泛整块切除肉瘤所在组织的全部或大部分及部分邻近深层软组织。例如肢体的横纹肌肉瘤应将受累肌肉的起止点及深层筋膜一起切除,有时尚需将一组肌肉全部切除。因肉瘤易于沿肌间隙扩散,若为骨肉瘤常需超关节截肢。

      2.1.4.姑息性手术晚期肿瘤已失去手术治愈的机会,但在许多情况下,为了减轻症状、延长寿命,或为下一步其他治疗创造条件,可采用姑息性手术。姑息性手术包括姑息性肿瘤切除术和减状手术。前者是指对原发灶或其转移灶部分或大部分切除,肉眼尚可见肿瘤残留;后者则根本未切除肿瘤而仅仅解除肿瘤引起的症状。例如晚期胃肠肿瘤虽然不能根治性切除,但为了防止出血、梗阻、穿孔等,常需做胃大部分切除或肠段切除术,术后再配合其他治疗。巨大的卵巢癌、软组织肉瘤等,有时也需切除部分肿瘤,即所谓减积手术(debulking operation),减少肿瘤负荷,为放疗或化疗创造条件。

      2.1.5.辅助性手术为了配合其他治疗,需要做辅助性手术,例如喉癌放疗,为了防止放疗中呼吸困难,有时需做放疗前气管切开术;直肠癌放疗有时亦需先做人工肛门术,以免放疗中肠梗阻;乳腺癌和前列腺癌内分泌治疗常需做去势手术。

      2.1.6.重建与康复手术 为了提高肿瘤病人的生存质量,重建和康复手术越来越受到重视。由于外科技术,特别是显微外科技术的进步,使肿瘤切除后的器官重建有很大的发展。如头面部肿瘤切除术后,常用带血管皮瓣进行面部修复。

      2.1.7.预防性手术 对于有潜在恶性趋向的疾病和癌前病变做相应的切除术,以防止癌症发生。临床常采用的预防性手术有:先天性多发性结肠息肉做全结肠切除术;溃疡性结肠炎做结肠切除术;重度乳腺小叶增生伴有乳腺癌高危因素者做乳房切除术。

      2.1.8.远处转移癌切除术远处转移癌属于晚期肿瘤,难以手术治愈,但临床上确有部分转移癌患者手术后获得长期生存,故对转移癌手术不能一概否定:孤立性肺、肝、脑、骨转移,实施切除术后可能获得良好效果。

      2.1.9.复发性肿瘤切除术疗效差,但配合其他治疗,仍可获得一定疗效。

      2.2.放射治疗

      放射治疗(简称放疗)通常有4种方法。

      2.2.1.外照射从距体外一定距离来照射人体的某一个部分。过去对深部内脏的肿瘤都采用深部x线治疗机照射。近三十多年来60Co远距离治疗机应用越来越广,因为它可以比深部x线治疗机使深部肿瘤受到更大的剂量照射,而皮肤反应却较轻。近年来,电子感应加速器和电子直线加速器已被普遍应用。

      2.2.2.腔内照射将放射性核素如镭、钴等制成针、棒、球等不同形状,然后盛在特制容器内,置留于病人的体腔中。如阴道、子宫腔、鼻咽腔及食管内做治疗。

      2.2.3.体内照射 人体某些器官对某一种放射性核素有选择性的吸收和蓄积作用,因而可以把合适的放射性核素通过口服或注射的方法,让病人摄入体内某一特定的器官,使该部位受到照射。例如131I在衰变过程中可产生β和γ射线,当它被甲状腺滤泡状癌吸收后,能在体内照射以杀灭癌细胞,而不吸收131I的其他类型的甲状腺癌不宜用该疗法。

      2.2.4.敷贴照射将放射性核素做成敷贴器,直接贴在肿瘤表面做照射。例如用32P的化合物,使吸墨纸或过滤纸吸收之后,贴在血管瘤的表面,或用盛有镭的容器来敷贴.都能使某些皮肤血管瘤消退。

      人体组织对放射线的相对敏感性大致可分为:

      敏感性高的组织,包括淋巴类组织、造血组织(骨髓)、生精上皮、卵泡和肠的上皮。

      敏感性较高的组织,主要是上皮组织.包括口咽上皮、表皮上皮、膀胱上皮、食管上皮、眼晶体上皮和消化腺上皮组织等。

      中度敏感组织,包括结缔组织、神经胶质组织、小血管和生长中的软骨或骨组织。

      敏感性较低的组织,有成熟的软骨或骨组织、唾液腺上皮、肺上皮、肝上皮、肾上皮和甲状腺上皮等。

      敏感性低的组织,主要是神经组织和肌肉组织。

      2.3.化学药物治疗

      用化学合成药物来治疗恶性肿瘤(简称化疗)已有半个世纪。目前,有大约十多种恶性肿瘤在一定条件下已可用药物治疗。因此,化疗已经从一般的姑息性治疗逐步向根治性治疗的方向迈进。从药物杀灭肿瘤细胞的特点来看,抗肿瘤药可以分3种类型。

      2.3.1.细胞周期非特异性药物对处在增殖状态和休止状态的细胞都有杀灭作用,如盐酸氮芥(nitrogen mustard)、环磷酰胺(cytoxan,endoxan)、放线菌素D(actinomycin D)、普卡霉素(mithramycin)等。

      2.3.2.细胞周期特异性药物对进入增殖周期内各个阶段(或时相)的肿瘤细胞都有杀灭作用,而对未进入增殖周期的肿瘤细胞不起作用,如甲氨蝶呤(methotrexate,MTx)、氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、6.巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)等。

      2.3.3.时相特异性药物只杀灭细胞增殖周期中某一时相的瘤细胞,如选择性地对S期或M期细胞起作用。主要有阿糖胞苷(cytosine arabinoside,Ara-C)、羟基脲(hydroxyurea,HU)、长春碱(vinblastine,VLB)、长春新碱(vincristine,oncovin,VCR)。

      2.4.导向疗法

      将针对肿瘤特异性标志物的McAb与抗癌物质(如化疗药物、放射性核素或细胞毒性蛋白)结合成偶联物,可用于抗癌治疗。它利用McAb作为载体,携带作为弹头的抗癌药物,定向地到达肿瘤灶并发挥杀瘤效应,故又称为生物导弹。除McAb外,也可用激素、抗原、细胞因子等作为生物导弹的载体。

      导向疗法用于临床肿瘤治疗仍存在一些问题,例如:①由于多数肿瘤尚未发现特异性标志物,故难以获得高度特异性的抗瘤抗体;②McAb及其交联物在体内不稳定;③目前应用的McAb均为鼠源性,体内应用可能诱生人抗鼠抗体,从而发生超敏反应,等等。目前,人们正借助基因工程技术研制新型基因工程抗体,可望具有良好的临床应用前景。

      2.5.细胞因子疗法

      细胞因子抗瘤作用的机理为:

      2.5.1.直接抑制或杀伤瘤细胞;

      2.5.2.诱导或促进免疫效应细胞(如NK细胞、LAK细胞、TIL等)的杀瘤活性;

      2.5.3.影响肿瘤的血液供应,减少其营养来源;

      2.5.4.刺激造血,以解除化疗、放疗造成的骨髓损伤和免疫抑制状态。

      必须指出的是:细胞因子本身可能诱发医源性肿瘤;其次,应充分估计到该疗法可能产生的严重毒副作用,典型的例子是大剂量IL-2治疗可引起“毛细血管渗漏综合征。

      2.6.免疫过继疗法(adoptive immunotherapy,AlT): AlT主要指过继免疫细胞,其方法为:取自身或异体免疫效应细胞,经体外扩增并激活,然后回输给肿瘤患者,使之在体内发挥抗瘤作用。可用于AIT的免疫细胞有LAK细胞、TIL、细胞毒性T细胞(CTL)、激活的CD4+CTL、抗CD3抗体激活的杀伤细胞(CD3+AK)、IFN-7激活的单核/巨噬细胞等。

      目前,AIT己用于临床并取得一定疗效,其缺点是:尚难以达到治愈;花费较大;治疗方案复杂,等等。另外,由于技术方法的限制,所获得的供过继用的免疫细胞,在质和量上,还不足以满足临床的要求。

      2.7.基因治疗:目前已进行临床试用或正在研究的肿瘤基因治疗方案如下:

      2.7.1.细胞因子基因治疗:该疗法乃将具有杀瘤活性的细胞因子(如IL-2、TNF-α、IFN-γ等)基因导入效应细胞(如TIL、LAK细胞等)中,再将这些高表达外源细胞因子的效应细胞回输给患者,使之有可能在肿瘤灶局部持续产生细胞因子,并维持较高的局部浓度,以减少全身副作用。

      2.7.2.药物敏感基因导入疗法:该法乃将药物敏感基因导入肿瘤细胞中,以增强肿瘤细胞对药物的敏感性。

      2.7.3.抗癌基因导入疗法:抗癌(或抑癌)基因的突变或缺失可引起细胞恶变。将克隆的抗癌基因导入肿瘤细胞,通过其产物的表达可抑制肿瘤生长。

      2.7.4.反义寡核苷酸基因治疗:反义寡核苷酸(RNA或DNA)是一种低分子量的可扩散活性分子,通过与其互补的mRNA序列结合,可抑制靶基因表达。用反义寡核苷酸特异性阻断肿瘤细胞中激活的癌基因,或抑制致瘤细胞因子的表达,可促使恶变细胞发生逆转。

      2.8.肿瘤疫苗——肿瘤的特异性主动免疫疗法

      2.8.1.修饰或改进肿瘤细胞:其目的是增强肿瘤抗原的免疫原性,以刺激免疫系统产生足够强的抗瘤免疫应答,具体方案为:

      导入MHC I类基因:许多肿瘤细胞表面MHC I类抗原的表达缺失或减少,从而可能逃避机体免疫系统的识别和攻击,将MHHC I类基因导入小鼠瘤细胞,可降低瘤细胞的致癌性和转移能力;

      导入B7基因:靶细胞表面B7分子可与T细胞表面的CD28分子交联,从而激活肿瘤特异性T细胞,使之发挥杀瘤活性。已发现某些肿瘤细胞表面B7分子表达缺陷,而导入B7基因可成功诱导出抗肿瘤的特异性免疫应答;

      导入细胞因子基因:将细胞因子基因导入肿瘤细胞,所表达的细胞因子产物可对肿瘤抗原进行修饰,从而增强肿瘤抗原的免疫原性,激发免疫系统对瘤细胞产生较强的免疫应答。

      2.8.2.制备肿瘤特异性分子疫苗:制备这种疫苗的必要前提是:预先弄清肿瘤所表达的特异性基因产物,然后借助基因工程技术获得相应的多肽分子。这种分子疫苗将会诱导机体产生抗肿瘤的特异性免疫应答。在人黑色素瘤表面已发现了肿瘤特异性抗原(MAGF),这为今后研制肿瘤的特异性分子疫苗及其临床应用展示了新的前景。

      肿瘤的免疫治疗进展很快,但其临床应用仍受到限制,其原因是:免疫治疗的疗效仍有待提高;治疗过程中可能出现耐受性;疗效评估指标不完善;治疗费用昂贵,等等。迄今,肿瘤生物治疗仅被视为传统疗法的一种辅助治疗。

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    参考文献
      《现代泌尿外科学》 鲁功成,曾甫清主编
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