慢性乙型肝炎的治疗

　　慢性乙型肝炎的治疗：根据HBV复制的水平，可将慢性乙型肝炎分为两期：复制期和非复制期。慢性乙型肝炎的治疗取决于病毒复制水平。其治疗的总体目标是：较大跟度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许。就应进行规范的抗病毒治疗。

　　1.抗病毒治疗：

　　1.1.适应证：

　　.HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml);(2)ALT≥2×ULN;如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN.血总胆红素水平应<2×ULN;(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死。

　　具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ)。

　　应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种患者可参考AST水平。

　　2.干扰素治疗

　　2.1.干扰素抗病毒疗效的预测因素

　　有下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前高ALT水平;②HBV DNA<2×l08拷贝/ml;③女性;④病程短;⑤非母婴传播;⑥肝脏纤维化程度轻;⑦对治疗的依从性好;⑧无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素(Ⅱ)。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。

　　2.2.干扰素治疗的监测和随访

　　治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。

　　治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，应每l-2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束;②生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗一HBe和HBV DNA;④其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常，较好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗;⑤应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

　　2.3.干扰素的不良反应及其处理：干扰素的主要不良反应包括：

　　2.3.1.流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN一α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状(Ⅲ)。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。

　　2.3.2.一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞计数≤1.0×10^9/L，血小板<50×10^9/L，应降低IFN一α剂量;1-2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞计数≤0.75×10^9/L，血小板<30 x 10^9/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G—CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)治疗(Ⅲ)。

　　2.3.3.精神异常;可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用于扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(Ⅲ)，但对症状严重者.应及时停用IFN—α。

　　2.3.4.干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。

　　2.3.5.其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。

　　2.3.6.干扰素治疗的禁忌证

　　干扰素治疗的禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒，吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1.0×10^9/L和治疗前血小板计数<50×10^9/L。

　　干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51μmol/L特别是以间接胆红索为主者。

　　3.核苷(酸)类似物治疗：

　　3.1.拉米夫定

　　本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能。延长生存期。对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定;移植后.拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。

　　3.2.阿德福韦酯(adefovir-dipivoxi1)

　　目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

　　3.3.恩替卡韦(entecavir)

　　恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定;临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1rag能有效抑制I-IBV DNA复制。我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。

　　3.4.应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访

　　治疗前检查：①生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;②病毒学标志包括HBeag、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;③根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。

　　治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：①生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;③根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。

　　无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA下降<2log10者，应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药1—3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。

　　4.其他抗病毒药物及中药治疗：苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取。已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。

　　中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。

　　4.免疫调节治疗：免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月(Ⅱ一3)。

　　5.抗炎保肝治疗：肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标;联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。

　　抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。

　　6.抗纤维化治疗：有研究表明，经IFN—α或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后。肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。

　　根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血淤证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化淤为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。