胰岛素抵抗与代谢综合征的治疗

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　　TZD主要包括罗格列酮和吡格列酮，现已在临床得到广泛应用，罗格列酮或吡格列酮是目前改善胰岛素抵抗最显著的一类药物，同时对B细胞也具较好的保护作用，其不仅可较好地改善糖代谢，且对许多心血管疾病的危险因子如高血压、脂代谢紊乱、高纤维蛋白原和炎症因子等也有有益的作用。

　　1.TZD与胰岛素抵抗：

　　目前，已有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂。与安慰剂比较，TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%(提高HOMA-IR指数评价)，肌肉葡萄糖摄取率增加38%(高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验评价)，全身葡萄糖摄取增加44%。在联合治疗中，二甲双胍和磺酰脲类药物联合罗格列酮后，胰岛素抵抗分别减轻21%和32%，而且其持续时间至少达24个月或更长。

　　2.TZD与糖代谢异常：

　　TED类药物通过直接或间接的机制改善胰岛素抵抗，同时保护B细胞，对改善糖代谢有良好的作用。小样本的研究初步显示，TZD如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮等，可显著降低IGT、向糖尿病转化的危险性达56%～88.9%，大范围多中心的前瞻性评价罗格列酮对糖尿病的预防研究正在进行中。目前大量的中-短期的临床研究已证实TED如罗格列酮等单药治疗或与磺酰脲类药物或双胍类药物或胰岛素联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS报告目前传统的抗糖尿病药物(如磺酰脲类药物、双胍类药物或胰岛素等)随着糖尿病病程的延长均不能阻止糖尿病病情的恶化和血糖的长期稳定控制，多数患者在2～3年后随着病程的延长，HbAlc渐升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetes outcome progression trial)拟比较评价长期单一药物罗格列酮、二甲双胍和格列本脲(优降糖)对2型糖尿病血糖控制和终点试验的研究正在进行中。

　　3.TZD与高血压：

　　2型糖尿病患者高血压的发生率为55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可达80%～90%，高血压不仅加速糖尿病大血管并发症的发生，同时也促进微血管并发症的发生和发展。有学者前瞻性比较2型糖尿病患者罗格列酮治疗组和格列本脲(优降糖)治疗组，52周后，罗格列酮组(8 mg/d)舒张压和收缩压明显降低(与基线比较)，格列本脲(优降糖)治疗组舒张压无明显变化，而收缩压升高;在一项对24例非糖尿病原发性高血压患者(均存在胰岛素抵抗)的研究显示，应用罗格列酮(8 mg/d)可明显增加非糖尿病高血压患者的胰岛素敏感性，降低收缩压和舒张压，并且可使其他心血管危险因素向良性方面转化。为此，一些学者认为今后胰岛素增敏剂可能在伴有胰岛素抵抗的原发性高血压患者(约50%可能存在胰岛素抵抗)的治疗将占据一定位置。

　　4.TZD与脂代谢紊乱：

　　一些大样本、多中心的临床试验显示，罗格列酮(2～8 mg/d)可使HDL-C升高10%～14%，甚至达20%，LDL-水平降低9%～19%(尤其是小而密的LDL降低，LDL中主要的致动脉硬化的成分)。多数研究报告罗格列酮对空腹TG无明显作用。

　　5.TZD与血浆PAI-1水平：

　　在血管内，纤溶酶原在纤溶酶原激活物的作用下转化为纤溶酶，分解血管内的纤维蛋白-血小板凝块，而PAI-1是体内组织型纤溶酶原激活物的主要生理性抑制剂，以保持体内凝血和纤溶系统处于相对平衡状态。PAI-1水平升高的人群发生动脉硬化的危险性显著增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病变者血PAI-1明显升高。一些研究报告，与安慰剂或双胍类药物相比，罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合应用可明显降低2型糖尿病患者血浆PAI-1水平。

　　6.TZD与抗炎症作用：

　　近年来研究显示，炎症反应在血管病变，尤其是大血管病变的发生和发展过程中也起了重要作用，血管发生病变时，炎症的全身性标志物如C-反应蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6)等水平升高。一些前瞻性临床研究报告，CRP不仅可作为预测心血管疾病的全身性的标志物，同时还直接或间接地参与了血管损伤，是心血管疾病的危险因子之一。IL-6水平的高低与血管病变的后果有关，IL-6是CRP的重要调节因子，同时其尚可诱导胰岛素抵抗和血脂紊乱。Haffner等研究显示，与安慰剂比较，罗格列酮通过改善胰岛素抵抗可明显降低炎症反应标志物如CRP和IL-6水平。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可降解基质，使单核细胞更容易浸润血管壁，使动脉粥样斑块纤维帽趋于更不稳定或更容易受损或使斑块更容易破裂，增加心血管事件的危险性。文献报告2型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9水平明显升高，而罗格列酮在治疗2型糖尿病时可明显降低血清MMP-9水平，提示该药可能对动脉粥样斑块纤维帽起一定的稳定作用，但现尚无确切的证据证明该药可防止动脉粥样斑块的破裂，有待进一步观察。

　　7.TZD与白蛋白尿：

　　微量白蛋白尿和代谢综合征常伴随存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不仅反映糖尿病肾脏损害，且反映广泛的血管病变，与心血管病变和死亡的危险性增加密切相关，有效控制微量白蛋白尿可明显降低心血管疾病的发生率和病死率。Bakris等报告，在为期52周的研究期间，与磺酰脲类药物相比，在血糖控制程度相似的情况下，罗格列酮更加显著地减少微量白蛋白尿，与基础值相比，尿微量白蛋白排泄减少54%。其减少尿白蛋白排泄的机制不明，可能与其改善胰岛素抵抗，降低血压或改善血脂谱等有关，也可能通过PPARs直接发挥作用。

　　8.TZD与多囊卵巢综合征：

　　胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的重要病理生理基础之一。一些小样本的临床研究报告TZD如罗格列酮或吡格列酮可诱发处于生育年龄的多囊卵巢综合征妇女高雄激素水平降低，恢复排卵，恢复月经并可导致妊娠。

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