肝豆状核变性的病因

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　　肝豆状核变性病因概要：

　　肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)的主要病因为遗传疾病，是常染色体隐性遗传引起的家族性疾病。遗传的原因和因素是其铜代谢障碍，铜由胃肠道吸收，经血液中白蛋白输送，肝对铜平衡起重要作用，这几个环节出现问题都能导致铜代谢障碍。

　　肝豆状核变性详细解析：

　　病因机制与病理

　　(一)遗传性病因机制

　　肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)的主要病因为遗传疾病，是常染色体隐性遗传引起的家族性疾病。遗传的原因和因素是其铜代谢障碍。正常从摄入铜量为2-5mg/d。食物中的铜由肠吸收入血，与清蛋白疏松地结合后进入肝脏，其后铜大都由尿便排出。只有2%～5%吸收的铜与清蛋白结合，铜与二乙基二硫氨基甲酸钠呈直接反应，由清蛋白转与α2球蛋白牢固地结合形成铜蓝蛋白。但是，肝豆状核变性病人铜排泄量明显减少，摄入和排泄不平衡。粪铜的排泄减少，尿铜排泄增加。病人肝脏合成铜蓝蛋白较正常减少，因为铜与清蛋自结合甚疏松。易分解，可测得血清总铜最增加，所以铜大多沉积于肝、脑、肾组织，而引起损害，豆状核沉积更严重，而形成肝豆状核变性损害。

　　(二)发病机理

　　30%摄食的铜由胃肠道吸收，经血液中白蛋白输送，肝对铜平衡起重要作用。铜与白蛋白结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，Cp)，即间接反应铜;非Cp结合铜则为直接反应铜。Cp是一种糖蛋白，含铜量占血浆总铜量的90— 95%，正常人血清总铜为lO8±10μg/dl。患者血清总铜和 Cp结合铜低于正常是最恒定的生化异常;直接反应铜则高于正常。直接反应铜与白蛋白结合疏松，易分离而沉积于组织中，或经尿排出。肝、脑、肾、角膜中大量的铜能抑制各种酶的活性，引起染色质溶解和细胞坏死。

　　(三)病理：

　　1.肝脏病变明显者呈结节性肝硬化表现，病程进展快可呈亚急性黄色肝萎缩，光镜下可见肝细胞最初呈现脂肪浸润改变，以门脉区周围为显著。在电镜下：可见线粒体形状、大小不一，基质密度增加，内、外层膜分离和嵴间距增宽等改变，同时可见基质内有空泡结晶包涵体;溶酶体内含有脂质颗粒;过氧化酶体形态不一，且其基质呈颗粒状或絮状。随着病程进展，肝组织出现纡维化和肝硬化改变。有些患者的肝脏损害改变与慢性活动性肝炎不易区别。

　　2.脾脏脾脏肿大，包膜增厚，光镜下见脾窦高度充血，脾包膜及小粱结缔组织增生，细胞内有许多细小的棕黄色颗粒(铜样物)。电镜下见大部分细胞核破裂，胞质中绝大部分膜性结构溶解成空泡状或消失，可见一定数量的电子密度高的次级溶酶体。

　　3.脑部病变主要在基底节，以壳核最明显，次为苍白球及尾状核。其他如大脑皮质、丘脑、红核、黑质、齿状核、脑桥、小脑均可受累。壳核皱缩，严重者形成空洞。光镜下见神经细胞变性坏死，胶质细胞反应性增生及胶质小节形成，可见AlzheimerⅡ型及Ⅰ型细胞，还有少见的Opalski细胞，这些细胞代表了星形胶质细胞高度增生的结果。基底节神经细胞变性肿胀，并有胶质细胞增生和水肿。电镜下观察豆状核神经细胞呈变性坏死结构，细胞质膜断裂，核膜内陷或断裂，核破碎。染色质崩解，胞质中大量的尼氏体溶解星空泡状。大部分线粒体嵴断裂。毛细血管基底膜电子密度明显增高。

　　4.肾脏大体解剖和光镜下未见异常。电镜下见肾曲管上皮间隙明显增大，细胞连接减少，部分微绒毛弯曲呈分支状，且出现融合现象。粗面内质网减少。此外，张柏苹(1992)对1例WD死者进行皮肤的光镜和电镜检查，发现真皮内的细胞变性坏死以及铜离子沉积，这从超微结构的改变支持了“皮肤受累也是WD常见症状之一”的提法。

　　(四)遗传学

　　呈AR遗传。Bearn(1953)报l6个家系26例患者，近亲婚配率达37.5%。Cox(1972)假设HLD有3型： Slavic型以神经病为主，起病晚，杂合子血清Cp正常;少年型起病于16岁，常为肝病，杂合子血清Cp正常;非典型型杂合子5O%Cp正常。Strickland(1972)报l42例，认为存在遗传异质性，种族间和家族间存在差异。我国女性的起病年龄和死亡年龄均早于男性。粱秀龄(1982)分析247例，有家族史者占32%，认为符合AR遗传，但家族中同胞发病数约为1/3而非l/4，绝大多数限于同胞一代发病，仅两家系确认有连续两代起病，认为表现多样化由遗传异质性所致。杨任民(1984) 报l67个家系的先证者及同胞615人中，患者266例(43.25 %)，携带者12例(1.95%)，同胞患病率高于1/4，而杂合子检出率偏低，认为本病的遗传问题尚有不明之处。

　　粱秀龄报道血清的Cp、铜、锌、铜锌比值，尿铜和锌，青霉胺负荷试验后尿铜7项指标测定值，39例HLD患者Cp显著降低，43例携带者中16例Cp降低，部分携带者血清铜低、尿铜高，15例携带者青霉胺负荷试验明显增高。指出放射性铜试验和肝活检在国内尚不适合，而Cp、铜和锌测定有一定价值。并提出鉴别症状前期纯合子与携带者方法：①Cp在正常高值、尿铜及青霉胺负荷试验均正常可除外携带者。② 多次测尿铜高，青霉胺负荷试验后尿铜升高，可考虑为症状前期纯合子。③先证者的同胞Cp低，尿铜高，无临床表现，认为是携带者。④Cp低、尿铜高，无家族史，肝活检含铜量超过50μg/g肝干重，可认为是症状前纯合子。Frydinan(1985) 采用连锁分析将本病基因定于l3q14。

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