无功能垂体腺瘤的治疗

　　1.无功能垂体腺瘤的治疗概要：

　　无功能垂体腺瘤治疗方法有3种：外科治疗、放射治疗和内科治疗。手术效果不佳或术后复发者可加用放射治疗。对于压迫症状较明显且瘤体较大者一般推荐外科治疗。手术切除不完全或术后复发者可做术后放射治疗。目前用以治疗的药物主要有生长抑素类似物和多巴胺增强剂。少数病人合并尿崩症，亦需给予必要的治疗。

　　2.无功能垂体腺瘤的详细治疗：

　　无功能垂体腺瘤的治疗：

　　同其他垂体腺瘤一样，无功能垂体腺瘤的治疗方法也有3种：外科治疗、放射治疗和内科治疗。目前仍以外科治疗为优选，手术效果不佳或术后复发者可加用放射治疗，肿瘤压迫症状不显著者可试用内科治疗，如内科治疗效果不佳仍应采取手术治疗。

　　2.1.无功能垂体腺瘤的外科治疗

　　是否采用外科治疗常取决于肿瘤的大小及临床表现。对于压迫症状较明显且瘤体较大者一般推荐外科治疗，成功的手术可有效地解除因肿瘤占位效应而产生的一系列症状，而且手术标本可做免疫细胞化学等检查，这对明确诊断无功能垂体腺瘤具有极为重要的意义。对于无症状的微腺瘤则并不推荐手术治疗。一般认为，对于存在视野缺损及神经症状者应尽早手术，以防止视交叉和脑神经出现不可逆性损害。目前多采取经蝶术式，此种术式约可使90%的病例视野缺损获得改善，约60%的病例视力可完全恢复。据Laws报道，患有无功能垂体腺瘤的绝经前妇女如果手术前存在月经减少或周期延长，则术后有90%的病人月经恢复正常;如果术前有闭经，则术后只有46%的病人月经恢复正常。这说明，术前性腺功能减退的程度越重，术后恢复到正常的机会就越小。

　　无功能垂体腺瘤经蝶手术最主要的并发症是垂体功能减退。据Arafah报道，术后GH缺乏、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退的发生率分别为85%，35%，46%和65%。不过，这些数据并不能反映手术本身对垂体功能的影响。据Laws报道，术前垂体功能正常的微腺瘤病人术后出现垂体功能减退的概率只有3%，术前垂体功能正常的太腺瘤病人术后出现垂体功能减退的概率也仅5%。约30%的病人术后立即出现多尿，但多为一过性，术后1周仍有多尿者只占3%～lO%。1%～2.4%的病人手术后7~10d出现低钠血症。1%～4%的病人术后视野缺损加重，0.5%的病人出现脑脊液鼻漏，3·9%的病人出现脑膜炎。

　　据Laws报道，手术治疗无功能垂体腺瘤l0年后的复发率约 16%。术后应做MRI检查以评估手术切除是否彻底。如果手术切除不彻底，则术后复发率超过1/3。如果肿瘤已完全切除，则术后3年的复发率不到3%。对于切除不彻底的肿瘤，术后应做放射治疗。

　　显然，术后垂体功能减退的发生率显著低手术前，说明经蝶手术在恢复腺垂体功能方面是有效的。不过，经蝶手术在改善GH缺乏方面并无很好的效果，原因可能是GH细胞一经损伤就很难恢复。

　　2.2.无功能垂体腺瘤的放射治疗

　　手术切除不完全或术后复发者可做术后放射治疗。有研究表明，术后采用放射治疗者其复发率并不较术后不予放射治疗者低，造成这种结果的原因可能是病例选择上的不同。目前多数学者认为，术后放射治疗对于提高无功能腺瘤的预后具有一定的意义。Katznelson等提出，经蝶手术后的第1年内应每6个月随访1次，以后的5年里应每年随访1次，再以后每2年随访l次，每欢随访应做MRI及视野检查，如有肿瘤生长的证据应立即开始放射治疗(或考虑再次经蝶手术)。常规放射治疗的总剂量约为45Gy，每日剂量l.8Gy。放射治疗无功能垂体腺瘤主要的副作用为垂体功能减退。据Snyder等(1986)报道，放射治疗4～5年后继发性肾上腺、甲状腺和性腺功能减退的发生率分别为62%，39%和62%。因此，放射治疗后应定期测定垂体激素及靶腺激素的水平。

　　伽马刀对无功能垂体瘤有良好的治疗效果。据报道，几乎100%的微腺瘤和90%的大腺瘤可通过伽马刀治疗而使肿瘤得到控制。约30%的病人经过伽马刀治疗后瘤体缩小超过一半，伽马刀治疗的放射损伤发生率较低，发生脑神经损伤及新的垂体功能减退者不到5%。

　　2.3.无功能垂体腺瘤的内科治疗

　　无功能垂体腺瘤的内科治疗近年取得不少进展，但仍然不能令人满意。目前用以治疗的药物主要有生长抑素类似物和多巴胺增强剂，Gn-RH激动药及GnRH拮抗药也曾试用于临床，但因效果不佳而未能广泛应用。

　　2.3.1.奥曲肽;研究表明，很多无功能垂体腺瘤含有生长抑素受体，这是长效生长抑素类似物奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的基础。Katznelson等(1992)用奥曲肽治疗6例α亚单位腺瘤(100μg，皮下注射，2/d)，结果3例血清α亚单位水下降，平约下降50%，且其中2例瘤体有缩小。值得注意的是，部分病人瘤体虽有缩小但血清α亚单位水平并无显著下降，提示奥曲肽具有独立的抗增生效应，这一效应不依赖于它对激素分泌的影响。奥曲肽的疗效与肿瘤的生长抑素受体密度有关，生长抑素受体密度越高则疗效越好。应该承认，对大多数无功能垂体腺瘤来说，奥曲肽并不能使其缩小，但这并不意味着奥曲肽对无功能垂体腺瘤无效，因为如不用奥曲肽治疗这些肿瘤将进一步增大。对于极少数起源于GH细胞的无功能腺瘤(即所谓亚临床GH细胞瘤)来说，奥曲肽则具有较好的治疗效果。Liuzzi等总结了文献中92例用奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的报道，其中大多数肿瘤体积无变化，只有10例(11%)显示瘤体缩小。极少数病人在奥曲肽治疗后肿瘤反而增大，目前认为这主要是肿瘤的自然病程决定的，生长抑素受体-G蛋白-效应器耦联异常可能也是原因之一，受体-G蛋白-效应器耦联异常使得奥曲肽不仅不降低瘤细胞内Ca2+浓度，反而使其升高，从而促进瘤细胞的增生。奥曲肽常用的剂量为150～600μg/d，但也有用至1.2mg/d的，其疗程从数月到1年。

　　Bruin等(1992)用1.2mg/d的奥曲肽治疗4例无功能腺癌，结果发现，虽然这些病人的瘤体都没有缩小但却有3例的视野缺损得到改善，而这3例中有l例并不能检出生长抑素受体。这提示，奥曲肽对视网膜、视神经可能具有直接的作用。有研究表明，奥曲肽可调节脑血管舒张功能，因而能使病人的视野缺损得到改善。

　　2.3.2.多巴胺激动药：有少数无功能腺瘤起源于PRL细胞，从理论上说，多巴胺激动药对这类肿瘤具有较好的疗效。事实上，对于绝大多数起源于促性腺激素细胞的无功能腺瘤来说。多巴胺激动药也具有治疗作用，因为无功能垂体腺瘤中相当一部分也含有多巴胺受体。多巴胺激动药中目前应用较广的是澳隐亭。20世纪80年代初的早期报道称，大剂量治疗可使绝大多数无功能腺瘤缩小，平均缩小34%。然而，以后的研究未能证实溴隐亭对无功能腺瘤有如此好的效果。Liuzzi等(1996)对溴隐亭治疗无功能腺瘤的文献进行了复习，发现大多数病人肿瘤体积并无变化，只有约20%的病人瘤体有缩小。应该指出的是，即使对于那些治疗后肿瘤大小无变化的病人来说溴隐亭实际上也发挥了抑制肿瘤生长的作用，因为假如没有使用溴隐亭这些病人的肿瘤将进一步增大。溴隐亭的疗效与多巴胺受体的数目有关，多巴胺受体越多则疗效越好。溴隐亭的疗效还与疗程有关，但与剂量关系不大。大剂量溴隐亭(20mg/d甚至更高)并不能提高瘤体缩小的机会，但疗程长者(超过1年)瘤体缩小的比率则增加。溴隐亭也可降低血促性腺激素及其亚单位的水平，这一作用也表现出时间依赖性。溴隐亭还能降低无功能腺瘤患者血PRL水平，同PRL瘤相比溴隐亭对无功能腺瘤的这一作用具有一定的特点：PRL瘤患者血PRL水平下降的同时伴随着瘤体的显著缩小，而无功能垂体腺瘤患者少有瘤体的缩小。溴隐亭的给药方法和不良反应同PRL瘤，如病人可以耐受，可较长时间给药。不过，如治疗1年仍然无效则不必继续用药。也有人用其他多巴胺激动药(如奎高利特)治疗无功能垂体腺瘤，疗效亦不能令人满意。

　　既然无功能垂体腺瘤也存在多巴胺受体，何以溴隐亭在缩小瘤体方面不像PRL瘤那样有效呢?原因可能是：首先，无功能腺瘤中具有分泌功能的细胞很少(常少于5%)，而研究表明，分泌功能强的瘤细胞其多巴胺受体较多，因此，无功能腺瘤中绝大多数瘤细胞对溴隐亭是不敏感的，溴隐亭虽然能使少数具有一定分泌功能的瘤细胞萎缩，但这并不能使整个肿瘤的体积明显缩小。其次，据Lania等(1995)研究，无功能腺瘤和PRL瘤在受体-G蛋白-效应器耦联方面是不同的，这种耦联异常也使得溴隐亭对无功能腺瘤的抑肿瘤生长作用较弱。

　　溴隐亭治疗可明显改善无功能垂体腺瘤病人的视觉功能。由于在肿瘤无明显缩小的病人溴隐亭仍然有改善视野、视力的作用，故有人认为溴隐亭可能对视觉功能具有不依赖于其垂体效应的作用。

　　2.3.3.GnRH激动药：由于绝大多数无功能垂体腺瘤起源于促性腺激素细胞，而促性腺激素细胞对GnRH的反应存在所谓失敏现象，即长期连续给予GnRH反可抑制促性腺激素细胞，故从理论上说，长效Gn-RH激动药对无功能腺瘤可能具有治疗作用。自20世纪80年代中期以来，有若干学者将一些长效Gn-RH激动药用于无功能腺瘤的治疗中。总体上说，长效GnRH激动药只对少数患者有效，而且，相当一部分无功能垂体腺瘤患者在使用长效GnRH激动药后血促性腺激素水平持续升高(原因可能是瘤性促性腺激素细胞因某种内在异常而不表现出失敏现象)，加之长效GnRH激动药价格昂贵，故目前并不推荐使用。

　　2.3.4.GnRH拮抗药：短期使用GnRH拮抗药可降低无功能腺瘤患者的血促性腺激素和α亚单位水平，但长期应用效果不佳。McGrath等(1993)用GnRH拮抗药Nal Glu GnRH治疗5例无功能腺瘤，他们每12小时给患者皮下注射5mg，共12个月，结果用各种精密的技术都未能证明肿瘤有缩小。故目前也不主张用GnRH拮抗药治疗无功能垂体腺瘤。

　　此外，对于无功能腺瘤伴有的腺垂体功能减退也应给予有效的治疗。少数病人合并尿崩症，亦需给予必要的治疗。