霍奇金淋巴瘤的病因

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　　霍奇金淋巴瘤病因概要：

　　霍奇金淋巴瘤的病因主要分为4大方面：病因，尚未完全明确，病毒病因学说是目前最受重视的;发病机制，发生所必须的前提是在慢性抗原刺激以及免疫缺陷的情况下;病理，镜下呈镜影细胞;病理分型，为结节性淋巴细胞和经典型霍奇金淋巴瘤。

　　霍奇金淋巴瘤的发展史：

　　1832年Thoma Hodgkin报告了一种淋巴结肿大伴脾肿大的疾病，但当时对其本质还缺乏认识;直到1865年Wilks等人对其性质有了进一步认识，并命名此病为霍奇金病(Hodgkin's Disease);1898年Carl Sternberg和1902年Dorothy Reed发现了的多核巨细胞，称为Reed-Stenberg(R-S)细胞;1926年Fox在伦敦的Guy医院借助组织病理，证实了2例淋巴瘤患者;1966年Lukes，Butler和Hicks明确提出并建议分型应与临床表现和病因相关，他们的建议在Rye会议中进行了修改、简化;1950年Peters制订了本病的临床分级方法，强调了解剖学对疾病诊断的作用;1952年Kinmouth创建了淋巴造影术，便于检测盆腔和腹膜后的淋巴结病变。这些诊断性操作提高了对疾病播散情况的了解及对预后的判定，一些内容被归入1965年的Rye会议的制订分期中及1971年Ann Arbor霍奇金淋巴瘤的分期中，并得到广泛地认同。

　　对于淋巴瘤的检查和放射治疗。1896年Pusey和Senn率先应用Roentgen作为X线的检查手段来追踪淋巴瘤治疗后淋巴腺消退的情况;1932年Gilbert研究发现，淋巴瘤未治疗区域也存在潜在复发的风险，因此建议淋巴瘤的累及区和未累及区都应当进行系统性的治疗;1950年Peters首次证实淋巴瘤放射性治疗具有治愈的可能;1962年Kalplan使用超高压放射治疗技术使杀肿瘤的放射剂量完全到达淋巴区域。

　　霍奇金淋巴瘤的化疗源于战争年代芥气工作的副产品。随着对氮芥研究的进展，一系列抗代谢药物、大量烷化剂和抗体从植物、真菌和微生物中提炼出来。1963年DeVita和他的同事们率先应用高效联合化疗方案“MOPP'(氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松);之后，米兰研究所的Bonadonna于1973年提出“ABVD”(阿霉素、博来霉素、长春碱、甲氮咪胺)方案，被证实其疗效优于MOPP方案，成为霍奇金淋巴瘤的金标准治疗方案。联合化疗使进展期的霍奇金淋巴瘤成为可治愈的疾病。

　　霍奇金淋巴瘤的流行病学：

　　霍奇金淋巴瘤在世界各地的发病情况差异较大。在美国HL占全部肿瘤发病率1%，亚洲人发病率更低。根据美国的统计，2000-2004年HL的平均年龄调整发病率为2.7/10万，平均发病年龄为38岁。对欧美流行病研究发现，HL发病呈现双峰曲线，即第一个峰在15~34岁的青壮年，第二个峰在50岁以上。由于大多数病例发生在中青年，因此，对社会和家庭都产生严重的危害。一般来说，男性HL发病率高于女性(分别为3.0/10万和2.4/10万)，白人高于黑人(分别为3.2/10万和2.8/10万)。2000-2004年HL的年龄调整的死亡率为0.5%，死亡的平均年龄为61岁。

　　我国和日本的发病率不存在双峰现象，发病率也明显低0.3/10万～0.5/10万，约占全部肿瘤的0.2%，并且保持稳定，男性发病率高于女性，且随着年龄的增加有逐渐升高的趋势。

　　病因：

　　病因尚未完全明确。病毒病因学说是目前最受重视的。早期流行病学和血清学的研究提供了HL与EBV相关的可能性，激励人们寻找更直接的证据。但是，由于技术的限制，一直没有突破性的进展。近20～30年来随着分子生物学的发展，该项研究有了很大的进展。1987年。Weiss等人用Southem Blot方法，首先从HL组织中证明了EBV的存在。后来的研究证实，HL中EBV的检出率在17%-44%。从1990年采用高敏感性的PCR技术以来，EBV的检出率达到87%，进一步研究发现，在不同亚型中检出率不同，混合细胞型(MC)与淋巴细胞消减型(LD)检出率最高，结节硬化型(NS)次之，淋巴细胞为主型(LP)最少。Scandinavia发现经血清学证实的传染性单核细胞增多症患者若EBV阳性，则较正常人发群发生HL的相对危险度增加4倍，而EBV阴性患者，发生HL的相对危险度未增加，故传染性单核细胞增多症可能与EBV阳性的HL相关。从诊断传染性单核细胞增多症到发生EBV阳性的HL中位时间约4年。EBV对人体的感染可分为潜伏期和增殖期两种感染。EBV进入B细胞后通常很快进入潜伏期，并表现为潜伏Ⅱ型。此时病毒持续存在细胞内，仅有少量病毒基因产物的表达，无病毒DNA的增殖期复制和细胞溶解坏死。如病毒被激活，进入增殖期，就将产生大量基因产物表达，病毒DNA大量复制，出现细胞溶解坏死。目前已知的EBV潜伏期基因产物有11种，如：核抗原1-6(EBNA I、2、3、3 B、3C和leader protein)，潜伏期膜蛋陷有关。②环境因素：流行病学提示，接触某些有毒物质，如苯、辐射、烷化剂药物及一些特殊职业者如木工、漆匠、橡胶工、石油提炼者、医务人员等，HL发病率增高。③某些疾病：如脊髓灰质炎、多发性硬化、亚急性运动神经病变等与HL发病有关。④遗传因素：HL家庭成员中群集发生的现象已得到证实。近亲中如有患HL患者，则其患病危险性比其他人高3倍;同卵双生患者的危险性为9倍，双卵双生或同胞兄妹为5～7倍，说明HL发病与遗传易感性有关。

　　发病机制：

　　HL的发病机制目前尚未阐明。大多数学者认为，本病发生所必须的前提是在慢性抗原刺激以及免疫缺陷的情况下，人体发现及消灭异常细胞的能力减弱，异常淋巴细胞(R-S细胞)增殖，继而淋巴免疫耗竭而发生肿瘤。

　　目前研究最多的是HL与基因异常的关系。肿瘤抑制基因，如P53和某些癌基因，如ETS、MYB、MYC、Bcl-2等的异常似乎与HL的发病有关。有报道除结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤(NLPHL)外，在其他各型HL中都检测到P53的点突变。Fonatsch等人发现HL的染色体畸变常与某些癌基因有关，与染色体畸变有关最常见的基因有RAS、MYC、MYM、MET、TCRβ、ETS1、ETST3D、ETSE、IgH、ETS2等基因。有研究表明染色体不稳定性的缺陷易导致对HL易感性的增加，且在HL患者治疗的过程中继发其他恶性病变的几率增加。

　　关于HL的起源，一直有很大的争议。目前认为95%HL的R-S细胞起源于B细胞。由于肿瘤组织中R-S细胞少，且细胞膜表面不表达目前常用的B淋巴细胞的标志，诊断还有一定地困难。根据对HL病例重排的IgV区基因体细胞突变及体细胞超突变的检测，提示绝大部分的HL来自淋巴器官生发中心(GC)的B细胞。约10%-15%的经典型HL在R-S中可检出CD3、细胞毒性分子粒酶B、穿孔素及T细胞细胞内抗原1。这些标志物的检出被认为是R-S细胞为T细胞来源的依据。

　　病理：

　　HL的镜下特点是：在炎症细胞的背景下，散在存在肿瘤细胞，即R-S细胞及变异型细胞。典型的R-S细胞胞体巨大，外形不规则，胞浆灰蓝或深蓝色，常可见空泡，核呈圆形、卵圆形或不规则形，有2个或多个核，2个相似的核对称排列致形态学上似“镜影细胞”，具有诊断价值。背景细胞为非瘤性的反应性细胞，如淋巴细胞、组织细胞或嗜酸细胞。目前，多数学者认为，R-S细胞是诊断HL的必要条件，但并不是HL所特有的，它也可以见于传染性单核细胞增多症、非霍奇金淋巴瘤、转移性肿瘤、黑色素瘤及病毒性淋巴结炎等。

　　病理分型：

　　1.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)

　　2.经典型霍奇金淋巴瘤(1)结节硬化型。(2)富于淋巴细胞型。(3)混合细胞型。(4)淋巴细胞削减型。

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