化疗相关性呕吐的治疗

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　　1.治疗概要：化疗相关性呕吐其代表药物是甲氧氯普胺。通过和糖皮质激素(地塞米松)联用，可显著提高5-HL受体拮抗剂预防化疗相关性呕吐的疗效。上市的5-HT3受体拈抗剂较具代表性的主要有几种。P物质与NK-l的亲和力最强。

　　2.治疗：

　　2.1.多巴胺受体拮抗剂该拈抗剂是较早应用于临床的化疗相关性呕吐的止吐药物，其代表药物是甲氧氯普胺，此药为多巴胺D2受体拮抗剂，对5-HT3受体亦有轻度抑制作用。其通过作用于延髓CTZ中的多巴胺受体，提高CTZ的感受阈值，发挥中枢性止吐作用;同时其提高静息状态胃肠道括约肌的张力，增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加，阻滞胃是食反流;加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃排空，从而减少胆汁和胃泌素分泌，起到协同化疗相关性呕吐的止吐的作用。研究表明，其与糖皮质激索(地塞米松)联用，可增加疗效并减轻毒副反直。但长期反复或大剂量使用此药会因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抻制或锥体外系反应，表现为肌震颤、发音困难、共济失调等。因此，多巴胺受体拮抗剂的临床应用受到限制。

　　2.2.5-HT3受体拮抗剂随着对5-HT及其受体在化疗相关性呕吐机制作用的深入研究，一系列高选择性的5-HT3受体拮抗剂不断问世，并逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要用药。体内90%的5-HT存在于胃肠道的嗜铬细胞中，而5-HT3受体则广泛存在于外周交感与副交感节后的神经元和肠神经系统的感觉神经元中.在中枢神经系统中又高度集中于延髓第四脑室两侧门上方的最后区和孤束核的迷走神经传人纤维末梢。5-HT与其受体结合后将信号传人呕吐中枢和CTZ引引起呕吐。所以，5-HT3受体拈抗剂对胃肠嗜铬细胞释放5-HT所致的急性呕吐具有强有效的止吐作用。但由于迟发性呕吐存在其他机制，止吐效果则不十分确切。此外，多项大规模临床研究还表明。通过和糖皮质激素(地塞米松)联用，可显著提高5-HL受体拮抗剂预防化疗相关性呕吐的疗效。

　　目前已上市的5-HT3受体拈抗剂较具代表性的主要有以下几种。

　　2.2.1.昂丹司琼：为上市的高选择性5-HT3受体拮抗剂，其拮抗外周和中枢神经元的5-HT3受体，阻断胃肠道嗜铬细胞释放的5- HT与5-HT3受体结合，从而抑制迷走传入神经兴奋的产生与传导，起到止吐作用。由于该药具有高效选择性，所以没有锥体外系反应、神经抑制症状等不良反应产生。

　　2.2.2.格拉司琼：这是一类具有高选择性、高效性、作用时间持久的5-HT3受体拮抗剂。受体结合试验表明，格拉司琼不与多巴胺受体D2结合，故不引起锥体外系反应。与昂丹司琼相比，格拉司琼表现为线性剂量效应曲线，药效比昂丹司琼强5～11倍。由于格拉司琼作用持久，具有分布广、快速消除的药动学特性，能以单剂量有效地预防化疗相关性呕吐。

　　2.2.3.托烷司琼：通过双重阻断效应发挥止吐作用，既阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋，又直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传人后的作用。口服托烷司琼优于皮下注射，提示其可直接在肠道起作用，也可由肠道吸收后通过血循环产生作用。此外，其止吐作用除了5-HT3受体机制外，可能迁与5-HT4受体机制有关。与前述拮抗剂相比，其具有不良反应轻、耐受性好、药物间反应低和作用时间长的特点。

　　2.3.NK-l受体拮抗剂P物质和NK同属于速激肽家族，而速激肽受体有NK-l、NK-2和NK-3，其中P物质与NK-l的亲和力最强。P物质和P物质免疫反应样物质存在于嗜铬细胞、迷走神经、孤束核、最后区等化疗呕吐产生的关键部位。P物质有致吐作用，而选择性NK-1受体拮抗剂则能抑制其致吐。随着对迟发性化疗相关性呕吐的重视，P物质及NK-l成为开发止吐药物的新靶点。2003年Merck公司研发的新药阿瑞吡坦上市，标志着新一代化疗止吐药物NK-1受体拮抗剂正式进入临床应用，也是目前一个应用于临床的NK-1受体拮抗剂。大规模临床试验表明，在具有中、高度致吐的化疗药物中，联合阿瑞吡坦可明显提高化疗相关性呕吐的控制效果。此方法也写入了2008年版的NCCN指南推荐中。而随着阿瑞吡坦的应用，新的NK-1受体拮抗剂也必将不断开发产生，如沃氟吡垣已进入临床试验阶段。

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