慢性反流性肾病的病因

　　(一)发病原因

　　反流性肾病的病因是膀胱输尿管反流。膀胱输尿管反流是尿液通过不健全的膀胱输尿管连接处的反流。生理情况下，输尿管最后一段的活瓣机制的解剖功能完整性能防止这种反流。这一活瓣机制包括：输尿管斜行穿过膀胱壁;输尿管壁特殊的肌组织;输尿管口黏膜瓣。前述活瓣机制解剖功能完整性的改变，将导致原发或继发性VUR。

　　1.原发性膀胱输尿管反流 原发性VUR临床最常见，多见于小儿，为膀胱黏膜下输尿管段的先天性异常，如先天性膀胱黏膜下输尿管过短，膀胱三角肌组织发育不良等，随着小儿成长，膀胱基部发育完善，反流多数会消失。

　　目前普遍认为原发反流大多是由于膀胱黏膜下部分输尿管长度、直径、肌组织或神经支配的先天性缺陷，由于输尿管口异位造成黏膜下部分输尿管过短可能是非常重要的。当膀胱充盈时，黏膜下部分输尿管可能进一步缩短而出现反流，这与反流只发生在膀胱充盈时或排尿过程中的观察结果是一致的。

　　原发性VUR明显地具有在青春发育期前自愈的倾向，不伴输尿管扩张的轻度反流(Ⅰ～Ⅱ级)患者有近75%～85%反流停止，中度反流的患者有66%反流消失，伴有输尿管扩张的较严重反流(Ⅲ～Ⅴ级)患者有近25%～30%反流停止。Woodard认为其机制是壁内段输尿管随年龄增长而延长。Heale的研究表明98%的轻度和中度反流的婴儿三年内正常，25%的大量反流婴儿在较长时期内保持正常。Robert的报道证实原发高度反流的持续时间比中度反流长。

　　VUR的家庭集中倾向为8%～32%。与散发病例比较，家族性病例反流更严重且更多为双侧性。对43例希腊VUR患儿进行人类白细胞抗原(HLA)检查的结果是，携带HLA Aw19 29的儿童本病发病率较高。

　　研究表明在1/20的反流患者，反流与尿路梗阻有关。在轻微反流病例，同时存在的梗阻容易被诊断出;在有输尿管扩张和(或)扭曲的病例，与输尿管扩张不成比例的肾盂扩张提示可能有梗阻。有报道147例VUR患者中17例(14%)同时存在输尿管肾盂连接处梗阻，有学者建议对考虑有输尿管肾盂连接处梗阻的患儿常规行排泄性膀胱尿路造影检查。

　　Bisset研究了尿路重复畸形患者的VUR发病率，结果69%的完全尿路重复畸形患者和22%的部分尿路重复畸形患者可见VUR。

　　2.继发性膀胱输尿管反流 继发性VUR可继发于多种原因所致的膀胱颈或尿道梗阻(膀胱高压)，神经性膀胱(膀胱肌无力)、膀胱结核及膀胱手术后(引起输尿管的损伤)等。常见继发本病的有以下情况，

　　(1)输尿管憩室：一些研究指出膀胱不稳定收缩和高压排尿以及输尿管局部先天性薄弱造成的输尿管憩室形成在VUR发生中具有重要作用。

　　(2)非神经性神经源性膀胱综合征(nonneurotic neurogenic bladder syndrome)：这是一种在临床和放射学上表现为膀胱括约肌不协调的精神和行为紊乱症状，和一种见于儿童的、无解剖和神经异常的膀胱功能性梗阻。这种综合征常表现为尿床、排尿不连续、排尿特征性姿势、反复下尿路感染和膀胱形态学改变，尿动力学检查显示膀胱反射亢进、逼尿肌与括约肌协同困难。这种病理机制与引起所谓“原发性”膀胱输尿管反流并使之持续存在有关。多数病例在神经系统发育成熟后，逼尿肌高活性状态随之消失。

　　(3)下尿路功能异常：有两种类型尿动力学特征相反的反流功能异常，无神经异常或肉眼解剖异常。第1种类型存在反流但膀胱具有有力的排尿收缩稳定性，反流常出现在单侧，少见反流性肾病或上尿路异常。第2种类型，常见排尿过程中膀胱收缩乏力和尿道关闭机制功能过强，反流常出现于双侧，反流性肾病或上尿路异常相当常见。

　　(4)便秘：便秘引起直肠扩张，直肠扩张造成会阴逼尿肌不协调、三角区扭曲、输尿管瓣膜功能异常，可引起尿路感染、遗尿和VUR。

　　(5)累及膀胱输尿管连接部位的炎性疾病：继发性VUR也发生于累及膀胱输尿管连接部位的炎性疾病，如结核和吸虫病等。如果膀胱炎症不损害输尿管黏膜下段，一般不引起VUR。

　　(6)膀胱颈病变：膀胱颈梗阻、对膀胱行放射治疗以及其他先天异常可能引起VUR。

　　(7)新生物。

　　(8)尿路内管道的拔出：有报道2例患者在输尿管镜检查后发生VUR。

　　(9)尿道后瓣膜：有尿道后瓣膜的患儿，近半数有严重的膀胱-肾反流，全部病例中的53%肾功能减退，双侧VUR发生率为25%。

　　(10)先天性或获得性神经疾病：与先天性或获得性神经疾病有关的VUR发生率较高。在脑脊膜膨出患儿，反流发生率随年龄增加而增高，生后1个月为28%，5岁时为45%。在脊髓发育不良病例，VUR发生率为36%～52%。脊髓损伤8年以上随访报道显示10%的病例有VUR的放射学表现，反流发现于损伤后4～24个月。在星形胶质细胞变性的阿尔茨海默(Alzheimer)病，伴随神经性肠(neurogenic bowel)和神经病变性膀胱(neuropathic bladder)，可有多种反流同时存在，包括颊唾液反流、胃食管反流、膀胱输尿管反流、尿道前列腺反流和尿道膀胱反流。

　　(11)膀胱炎：有报道在环磷酰胺引起的膀胱炎患者可发生VUR，占39%，且17%有肾积水，13%的患者膀胱纤维化收缩。

　　(12)肾移植：有报道术后3天29%的移植肾有肾盂-肾反流，发生反流的移植肾中近半数移植失败，而在无反流的移植肾中移植失败者只有16%，与反流有关的移植肾衰竭进展缓慢，与增加的蛋白尿、镜下血尿、高血压和系膜毛细血管肾病有关。

　　3.膀胱输尿管反流分级 目前，被广泛接受的仍是国际儿童膀胱输尿管反流研究组提出的反流程度分级标准：

　　Ⅰ级：仅累及输尿管。

　　Ⅱ级：累及输尿管和肾盂，肾盏无扩张，肾盏穹窿正常。

　　Ⅲ级：输尿管轻、中度扩张和(或)弯曲，肾盂轻、中度扩张，穹窿无或仅轻微变钝。

　　Ⅳ级：输尿管中度扩张和(或)弯曲，肾盂、肾盏中度扩张，穹窿锐角消失，但大多数肾盏乳头外形存在。

　　Ⅴ级：输尿管、肾盂、肾盏严重扩张和弯曲，大多数肾盏乳头外形消失。

　　(二)发病机制

　　RN的确切发病机制目前仍未完全阐明。尿液反流引起的肾损害可能与下面几个因素有关：

　　1.尿路感染 尿路感染(UTI)在反流性肾病(RN)发病机制中起重要作用。尿路感染是瘢痕形成重要的危险因素之一;VUR是允许细菌从 感染的膀胱进入肾脏的重要机制。UTI与RN常密切相关，15%～60%的UTI婴儿和儿童有一定程度的反流。被发现有潜在菌尿的妊娠女性中，5%～33%有尿路异常，其中最常见的是VUR。4%～5%反复发作的症状性UTI患者有反流性肾病。

　　反流导致UTI时肾盂肾炎发病率增加。文献报道，在有反流的患者，肾盂肾炎见于82%的UTI。有VUR伴UTI的儿童肾移植患者，肾盂肾炎也显著增加。实验研究表明，严重反流时肾皮质可见无菌性间质肾炎，类似慢性肾盂肾炎。感染加重间质无菌性炎症，能在轻度反流情况下引起严重病变。临床上，本病患者发生感染时肾功能急剧减退，抗生素治疗后肾功能改善。

　　2.VUR及肾瘢痕的关系 VUR引起肾内反流(IRR)，IRR的部位即为后来瘢痕形成的部位。在VUR病人中，发现肾瘢痕者15%～73%。VUR引起IRR及肾瘢痕可受一些因素影响，如：

　　(1)年龄：以往认为肾瘢痕多数形成于5岁以前，现在发现不少病人大于5岁，甚至10岁以上仍可形成瘢痕。

　　(2)尿路感染：肾瘢痕形成常是VUR合并感染及肾内反流的结果。

　　(3)VUR的严重程度：反流越严重，持续时间越长，则肾瘢痕发生率越高。一般1，2，3级的VUR较少引起RN，4、5级的VUR几乎都有RN。

　　(4)肾乳头类型：肾瘢痕主要分布在肾极区，最常见于肾上极，这主要因为肾极区多为复合乳头，呈扁平型，开口大而直，这种乳头很易产生IRR。

　　(5)有旧瘢痕者易形成新瘢痕。

　　3.VUR时非感染性肾损害 有报道显示部分反流性肾病在无UTI病史的情况下，出现VUR时称为非感染性肾损害。部分文献报道的半数左右反流性肾病既往无UTI病史。VUR时非感染性肾损害的发病机制与许多因素参与有关。

　　(1)肾内反流：近年认识到肾盂小管反流、肾乳头结构特点、以及有效抗反流机制的缺乏在RN发病机制中的重要性。Ransley和Risdon报道了两种肾乳头：复合肾乳头和单一肾乳头。前者引流多个小叶，其凹面管口呈圆形并在高压时处于开放状态。单一肾乳头管口向凸面开放，压力增高时管口关闭，防止向肾内反流。复合肾乳头和单一肾乳头的比例为1∶4，多数复合肾乳头在肾上极Ⅲ。Tamminen和Kaprio发现婴儿和儿童有2/3肾乳头无凸面，且开口处有扩大的前庭，是允许肾内反流的乳头类型。正常肾脏发生肾盂-肾反流的压力是80～100mmHg，而肾内反流肾脏在较低压力时即可发生肾盂-肾反流。应用排尿膀胱尿路造影显示，20例肾内反流肾脏中13例有反流性肾病。另外，尿流动力学改变也可有IRR产生肾损害。

　　(2)继发于高血压的血管损害导致缺血。

　　(3)静水压力的直接作用。

　　(4)乳头瘢痕阻碍邻近正常乳头的抗反流机制，导致进一步损害。

　　(5)Tamm-Horsfall蛋白和尿中其他成分进入间质，引起纤维化和血管周围空间的改变，继发缺血病变。

　　(6)免疫损伤：抗原可能为反流尿液中细菌或Tamm-Horsfall蛋白。曾有报告认为后者所致的免疫反应，在RN的发病机制中有重要作用。

　　(7)残余肾继发于高滤过的局灶性节段性肾小球硬化，这种病变常见于双肾受累、功能损害和蛋白尿超过1g/d的患者。