类风湿关节炎的治疗

　　治疗：由于本病的病因不明。目前临床上尚缺乏根治本病的方案以及预防本病的措施。

　　1.治疗目的：

　　1.1.减轻或消除患者因关节炎引起的关节肿痛、压痛、晨僵或关节外的症状;

　　1.2.控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能;

　　1.3.促进已破坏的关节骨的修复，并改善其功能。为达到目的，早期诊断和尽早的进行治疗是极为重要的。

　　2.治疗原则：早期治疗、联合用药、个体化治疗方案和功能锻炼。

　　2.1.早期治疗：有14个关于DMARDs治疗RA随机对照临床试验(RCTs)得出的结论，应尽早使用改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)治疗RA;在治疗时DMARDs的应用方案、开始治疗时患者的关节功能及疾病活动情况均会影响治疗效果(证据级别：A)。

　　2.2.联合治疗：大多数患者需要两种以上DMARDs联合应用，可以通过抑制不同的免疫或炎症环节而发挥治疗作用。联合应用DMARDs效果优于单一药物方案。

　　2.3.个体化方案：治疗目标是根据多数患者病程而制定，对于不同患者根据具体情况治疗侧重点也应不同。④功能锻炼：在全身治疗同时，强调恢复期的关节活动以达到保持关节功能的目的。

　　3.治疗方法：目前，RA的治疗仍以药物治疗为主，辅以外科治疗和心理、康复治疗等。

　　3.1.一般性治疗

　　包括休息、关节制动(急性期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。

　　3.2.药物治疗

　　RA药物治疗包括非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-in-flammatory drugs，NSAIDs)、DMARDs、糖皮质激素和生物制剂。

　　3.2.1.非甾体类抗炎药

　　NSAIDs能减少促炎症反应的前列腺素产生，能够有效地缓解疼痛、肿胀和僵硬，但对于延缓疾病进程和阻止关节破坏没有作用。因此，应用非甾体类抗炎药的同时，应加用DMARDs，以达到既能很快控制症状和减轻患者痛苦，又能控制病变进展的目的。

　　3.2.2.改变病情抗风湿药 DMARDs

　　能够阻止关节破坏、保持关节功能、延缓病情进展，但没有证据显示其可以治愈毁损的关节。强调早期治疗，一旦确诊RA就应使用DMARDs。

　　3.2.1.甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：通过抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，抑制细胞增殖。同时MTX可以抑制白细胞的趋向性，有直接抗炎作用。其起效时间为1~2个月，用法为每周7.5~25mg。可以口服、肌注或静注。小剂量应用很少引起严重不良反应。常见不良反应有胃肠道症状、口炎、皮疹、脱发、转氨酶升高，偶有骨髓抑制、肝纤维化、肺间质病变(罕见但严重，可能危及生命)，可引起流产、畸胎和影响生育能力。

　　3.2.2.柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)：SSZ治疗RA的确切机制不清，但临床观察证实可减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和C反应蛋白水平下降。一般1~2个月起效，从小剂量开始，0.25~0.5g/次，每日3次开始，逐渐加量至每日2~3g，分次口服。如应用4个月无效应改变治疗方案。常见不良反应有皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、肝酶升高，偶有骨髓抑制，磺胺过敏者不宜服用。与MTX相比，SSZ不良反应较少，ACR推荐用药初始3个月内每2~4周检测血常规，以后每3个月检测1次。并定期检测肝功能。

　　3.2.3.抗疟药(antlmalarials)：有氯喹(chloroquine，CQ)和羟氯喹(hydroxychoroquine,HCQ)2种，目前临床常用药物为HCQ。此类药物有抑制滑膜破坏作用。该药在体内代谢和排泄缓慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后无改善才能宣布无效，有效后可减量维持。

　　3.2.4.来氟米特(leflunomide，LEF)：LEF是一种异恶唑衍生物，可以抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶的活性。由于与MTX是通过不同环节抑制细胞增殖，所以二者有协同作用。一般起效时间为1~2个月，剂量为10~20mg，每日1次口服。其不良反应主要为胃肠道反应、皮疹、肝酶增高、疲乏无力及白细胞减低等。不良反应监测同MTX。

　　3.2.5.硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)：AZA是一种嘌呤类似物，进入体内后可代谢为6-巯基嘌呤，两者均可干扰嘌呤核苷酸的相互转化，并通过反馈抑制，减少嘌呤的生物合成。AZA起效时间为2~3个月，常用剂量为1~2mg7(kg·d)，一般100mg/d，每日1次口服，维持量为50mg7d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制、恶心、呕吐、肝损害，偶可引起胰腺炎。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

　　3.2.6.青霉胺(D-penicillamine，D-pen)：D-pen是一种青霉素的衍生物，可抑制淋巴细胞转化，使抗体生成减少，稳定溶酶体酶，与铜结合而抑制单胺氧化酶活性。3~6个月起效，0.25~0.5g/d，每日1次口服，维持量0.259/d。该药不良反应较多：恶心、呕吐、皮疹、口腔异味、关节痛、蛋白尿、骨髓抑制，偶有严重自身免疾病。

　　3.2.7.环孢素(cyclosporin，Cs)：环孢素与其他免疫抑制剂相比其对细胞免疫抑制作用更特异。常用剂量3~5mg/(kg·d)，维持量是2~3mg(kg·d)。环孢素主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、牙龈增生、多毛等。肾功下降和血压升高是减量甚至停药的指征。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。

　　3.2.8.金诺芬(auranofin)：为口服金制剂，4~6个月起效，初始剂量为3mg/d，渐增至3mg，每日2次治疗。常见的不良反应以皮疹和稀便较常见，个别患者可见白细胞减少和蛋白尿等。

　　3.2.9.环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：较少用于RA关节炎治疗，临床多用于治疗RA威胁生命的关节外表现如：血管炎、肺间质纤维化等。由于RA关节外表现发病率很低，所以很难获得RCTs证据。

　　3.2.10.米诺环素(nunocycline)：可抑制基质金属蛋白酶合成及活性，抑制滑膜T细胞增生、中性粒细胞功能及细胞因子产生。有研究结果证实其可改善RA病情，甚至对HLA-DR4+患者可延缓影像学进展。偶有头晕、肝酶升高，无其他不良反应。但缺乏大样本对照观察，需要进一步研究。

　　3.3.生物制剂

　　3.3.1.肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂：TNF-α作为促炎症因子在炎症反应过程中处于关键环节，TNF-α拮抗剂通过与TNF-α结合，调整免疫反应，从而缓解RA症状。目前用于治疗RA的TNF-α拮抗剂有三种：可溶性TNF-α受体(完全人源化的TNF-α受体一抗体融合蛋白Etaner.cept)、TNF-α仅的单克隆抗体(人-鼠嵌合单克隆抗体Infliximab和完全人源化单克隆抗体Adalimumab)。此外英国风湿病协会2005年指南明确提出禁忌标准包括妊娠或哺乳妇女，活动性感染，在过去12个月内发生细菌性关节炎，NYHA3级或4级充血性心功能不全，明确脱髓鞘病史。

　　3.3.2.白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂：IL-1受体拮抗剂Anakinra可抑制滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺素、基质金属蛋白酶，具有软骨保护作用。临床试验显示Anakinra对控制炎症和阻止关节破坏有中等度疗效，联合MTX治疗可提高疗效。

　　3.3.3.T细胞活化拮抗剂：CTLA-41g(Abatacept)为人CT-LA-4细胞外部分和人IgGIFc段形成的融合蛋白，与共刺激分子CD28竞争性地与抗原递呈细胞表面CD80/CD86(B7-1/87-2)结合，阻断活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。推荐剂量10mg/kg，第0、2、4周静脉给药，以后每4周维持。

　　3.3.4.白细胞介素-6(IL-6)受体拮抗剂：Tocilizumab是人源化抗IL-6受体的单抗，每2~4周静脉注射。目前RCTs研究结果认为Tocilizumab+MTX方案用于MTX效果不佳患者疗效明显;单药治疗证明可以明显延缓影像学改变。

　　3.3.5.抗CD20单克隆抗体：Rituximab为人鼠嵌合性抗CD20单抗，可引起CD20+B细胞一过性去除，持续时间可长达6个月，最初用于淋巴瘤治疗。美国FDA已批准用于TNF-α拮抗剂治疗无效的中一重度RA的治疗。

　　3.4.糖皮质激素

　　糖皮质激素(简称激素)是最强的抗炎药物，口服小剂量泼尼松(<10mg/d)或局部注射激素能有效地缓解关节炎症活动所致的疼痛和功能受限。即使在应用1种以上DMARDs情况下停用激素，滑膜炎依旧经常复发，因此部分患者需要长期应用激素。

　　3.5.中药

　　3.5.1.雷公藤多苷：雷公藤多苷具有免疫抑制作用，同时具有抗炎作用。雷公藤多苷30~60mg/d，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，育龄患者慎用。还可引起胃肠道症状、骨髓抑制等。不良反应与剂量疗程相关。服药后数日至2周即可明显改善关节症状，但是否可以阻止关节骨质破坏缺乏严格的对照研究。

　　3.5.2.白芍总苷：从中药白芍中提取的苷类物质。常用剂量为600mg，每日2~3次。毒不良反应小，其不良反应有大便次数增多、轻度腹痛、纳差等。减量应用后症状可减轻或消失。白芍总苷可以缓解症状，但是否可延缓骨破坏需要进一步研究。

　　3.5.3.青藤碱：青藤碱20~80mg，每日3次饭前服。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。青藤碱具有抗炎、镇痛、解热和免疫调节作用，对关节肿和晨僵有一定作用，但是否可延缓骨破坏需要进一步研究。

　　4.免疫学治疗

　　4.1.免疫清除 免疫吸附、血浆置换和细胞净化治疗可用于顽固性RA治疗，对于正规治疗无效、免疫球蛋白明显增高、体内多种自身抗体阳性并且无重要脏器受累等情况患者可选用免疫吸附治疗。方法可每周1~2次、连续4~8周。此方法可使病情在一定时期得到缓解，但不能控制RA的发展，故应联合DMARDs治疗。可选用的免疫吸附材料有葡萄球菌蛋白A、醋酸纤维素、免疫球蛋白及醇脂糖等。

　　4.2.免疫重建 开放性试验证实自体干细胞移植治疗对于内科常规治疗无效的难治性RA患者有效，但不能治愈，需应用DMARDs控制再发或疾病持续活动。由于价格昂贵、疗效需进一步大样本评估、安全性等因素限制该方法应用。

　　4.3.基因治疗等 近年有较多课题研究致力于基因治疗、HLA-DR疫苗等方面，但无大样本临床试验。

　　5.外科治疗：2002年ACR修订的RA治疗指南提出的手术治疗指征是：疼痛无法忍受、关节活动范围受限、因关节结构破坏导致的功能受限。外科手术包括：腕管松解术、滑膜切除、趾骨小头切除术、关节成形术和关节融合术等。许多风湿病学家和外科医生推荐在围手术期停用MTX、免疫抑制剂和TNF-α拮抗剂等药物治疗，然而这种观点并没有得到相关临床资料的证据支持。手术前关节的功能状态对手术后功能恢复至关重要，因此术前治疗应争取达到较佳功能状态或早期进行手术干预。

　　6.心理及康复治疗：抑郁是RA患者中最常见的精神症状，严重的抑郁有碍疾病的治疗和患者的生活质量，因此应重视RA患者的心理治疗。临床上需要帮助患者建立治疗的信心、正视药物的毒不良反应、根据病情结合患者的经济情况制定可行的治疗方案。

　　在医师指导下的正确功能锻炼可使关节功能逐渐恢复，萎缩的肌肉逐渐改善。在急性活动期受累关节制动可以减轻炎性症状，需注意避免受压及保持关节于功能位。功能锻炼是RA患者关节功能得以恢复及维持的重要方法，一旦肿痛改善，应进行功能锻炼。