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    绝经期及激素替代治疗的治疗

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      治疗:

      经过近60年的临床实践,激素替代治疗(horrmone replacement therapy,HRT)提高了绝经后妇女的生活质量,使冠心病及骨质疏橙、骨折大大减少,在用雌激素的同时加用孕激素,还降低了子宫内膜癌的发病率。怎样科学地应用HRT,是获利而减少并发症的关键。

      1.HRT适应证:建议凡有雌激素缺乏相关症状的妇女均采取雌激素治疗,倡导用性激素防治骨质疏松和心血管疾病,并长期地治疗。

      1.1.卵巢切除术后的绝经期前妇女或性腺发育不良者:雌激素短期治疗可减轻潮热等血管舒缩症状,长期治疗可防治心血管疾病、骨质疏松和性器官萎缩。

      1.2.围绝经期功能失调性子宫出血:排除其他妇科原因后,功能失调性子宫出血可用孕激素或避孕药治疗。FSH水平低于20U/L妇女出现的潮热多为精神因素引起的,围绝经期妇女的骨丢失只是微量的。

      1.3.绝经早期:进行雌、孕激素长期治疗,并要定期随访。能否长期坚持激素治疗取决于妇女自己的认识及重视程度,医生的引导也起举足轻重的柞用。

      1.4.绝经晚期:老年妇女也应接受雌、孕激素治疗,局部应用或口服低剂量性激素可改善生殖道萎缩症状及预防骨折。可同时补充钙和维生素D。

      2.HRT绝时禁忌证:雌激素依赖性恶性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)、原因不明的阴道出血、新近患心绞痛、心肌梗死、脑血管病、血栓病、严重肝肾病、胆汁淤积性疾病、脑膜瘤、卵巢癌、黑色素瘤等恶性肿瘤。

      3.HRT相对禁忌证:乳腺增生、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、严重缺血性心脏病、高血压、高脂血症、镰形细胞贫血、红斑狼疮、视网膜疾病、慢性肝病、胆囊病、胆结石、胰腺病、糖尿病、甲亢、癫痢、偏头痛、耳硬化症、卟啉症、结缔组织病、严重静脉曲张、哮喘、支气管扩张等。

      4.药物种类和用法:近10年来HRT在我国进展较迅速.国产和进口的药物种类繁多,已有几十种制剂,包括单一的和复合型的性激素制剂。现将比较常用的制剂介绍如下。

      4.1.种类

      4.1.1.雌激素:依据雌激素生化结构和来源分为三类。

      天然甾体类雌激素制剂:雌二醇,戊酸雌二醇、结合雌激素、雌三醇、雌酮。

      半合成雌激素:如炔雌醇、炔雌醇三甲醚等。

      合成雌激素:尼尔雌醇、己烯雌酚、双烯雌酚等,后2种制剂因出现恶心等不良反应,故在发达国家已较少用于激素替代治疗。

      4.1.2.孕激素:孕酮及17α-羟基孕酮衍生物和19-去甲基睾酮衍生物。

      4.1.3.雌、孕、雄激素等复方药物:甲基异炔诺酮、克龄蒙、倍美盈、诺康律等。

      4.2.用法

      4.2.1.口服制剂及用量

      结合雌激素(conjugated estrogens,CE,商品名为倍美力,premarin):系从孕马尿中提取的天然雌激素,含有硫酸雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸马萘雌酮钠、硫酸17β-雌二醇钠等10种雌激素成分。每片含0.3mg或0.625mg。每天服0.3~0.625mg或隔日服0.3mg。

      戊酸雌二醇(estradiol valerate,E2V):商品名有补佳乐、协坤等,为天然雌激素,每天服用1~2mg,饭后服,每月服药21d停药7d。

      乙炔雌二醇简称炔雌醇(ethinyl estradiol,EE):2.5~25/μg/d。由于在肝内代谢缓慢,肝内浓度较高,增强了肝脏首关效应,有学者提出不宜用于HRT。

      雌三醇(estriol):0.25~2mg/d,晚饭后服用。

      乙炔雌三醇环戊醚(尼尔雌醇、维尼安,CEE):每2周1~2mg或每月5mg。

      己烯雌酚(diethyl stilbestrol,DES)。0.125~0.25mg/d。有时出现恶心等胃肠道不良反应,而且已有多种其他雌激素制剂可供选用,故已很少应用。绝经后服用DES是否会致成年人的阴道癌,尚未见报道,有些学者认为发展中国家仍可使用价格便宜的DES。

      安其坦胶囊(utrogestan):每粒含天然微粉化黄体酮:100mg,每天服100~200mg。

      甲孕酮(醋酸甲孕酮,medroxyprogesterone ace-tate,provera,MPA):商品名为安宫黄体酮,每片2mg,2~10mg/d。

      醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA):1mg/d。

      地屈孕酮(dydrogesterone):10~20mg/d。

      醋酸甲地孕酮(megeatrol acetate,亦称妇宁片)、氯地孕酮(chiorrnadlnone acetate):1~2mg/d。

      炔诺酮(norethisterone):商品名为妇康片(norlutin),每片0.625mg,0.35~1mg/d。

      醋炔诺酮(norutate):1mg/d。

      18-甲炔诺酮(norgestrd):250μg/d。

      左旋18-甲炔诺酮(levonorgestrel);30~70μg/d。

      甲基异炔诺酮(利维爱,livial,fibolone):每片含7-甲基异炔诺酮2.5mg,具有雌激素、孕激素和弱的雄激素活性的仿性腺甾体激素,服1.25~2.5mg/d。

      克龄蒙(climen)每盒21片。前11片每片含戊酸雌二醇2mg;后10片每片含戊酸雌二醇2mg和醋酸环丙孕酮1mg。每天服1片,每月服药21d,停药7d。

      倍美盈(premelle cycle)前14片每片含结合雌激素0.625mg,后14片每片含结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮5mg,每天服1片,连服28d。

      诺康律(trisequens)每盒28片,前12片每片含雌二醇2mg,中间10片每片含雌二醇2mg和醋酸炔诺酮1mg,后6片含雌二醇1mg,每天服1片,连服28d。

      倍美安(premelle):一盒28片,每片含结合雌激素0.625mg和安宫黄体酮2.5mg,每天服1片。

      诺更宁(kliogest):一盘28片,每片含17β-雌二醇2mg和醋酸炔诺酮1mg,每天服1片。

      妇复春胶囊(capsule fufuchun):每粒含炔雌醇0.625mg,安宫黄体酮0.25mg,钙、维生素(A,D,E)等。每天服1次,每次1~2粒,连续服药3个月为1个疗程,或周期性服药,于月经干净开始服药,连续服用到下次月经来潮。经期停药,3个月1个疗程。

      盖福润(gevrine):每粒含炔雌醇0.025mg,甲睾酮0.625mg,钙、维生素D等21种成分。每天在晚饭后1h服1~2粒,连服21d,停7d。

      4.2.2.皮贴治疗

      爱斯妥凝胶(oestrogel):每支重30g或60g。每克含天然雌二醇0.6mg,每天涂抹于皮肤1次,每次用半个至1个剂量尺,1剂量尺相当于2.5g,即吉雌二醇1.5mg。

      雌二醇贴膜(estraderm TTS 50):每贴含雌二醇4mg,每周贴1~2贴,每天释放17β-雌二醇50μg。

      妇舒宁贴膜(oesclim):妇舒宁按贴膜含有的雌激素剂量的不同分为5种,即妇舒宁25,37,5,50,75和100。较常用的为妇舒宁25和妇舒宁50°其每贴含17β-雌二醇分别为5mg和10mg,每天释放雌二醇分别为25μg和50μg,每周贴2次,每次贴1片。1个月贴8次。

      得美素贴片(dermestril):有三种不同的规格,即得美素25,50和100,较常用的为得美素25和得美素50°其每片含雌二醇分别为2mg和4mg,每天释放雌二醇分别为25μg和50μg,每周贴2次,每次贴1片,1个月贴8次。

      雌二醇控释贴片(周效):商品名为伊尔(ease)贴片,每片含雌二醇2.5mg,皮肤渗透量平均每日为50μg,每周贴1片,连用3周,停药1周。

      estracombi贴片:含有雌二醇和醋酸炔诺酮。

      4.2.3.皮下埋植:皮下埋植雌二醇25~50μg,埋植1次可维持5~12个月。

      4.2.4.阴道给药

      倍美力软膏(premarin,vaginal cream):每支含软膏42.5g,每克含雌激素0.625mg,每日用0.5~2g。

      雌二醇阴道环(estring):每天释放雌二醇7.5μg,放置1次可维持3个月。

      雌二醇片(vagifen)、求偶索栓和雌三醇栓:分别舍雌激素25μg。0.25mg和0.5~2mg。

      安其坦腔囊:为孕酮胶囊,100mg/d。

      4.2.5.肌内注射:长效甲孕酮,每3个月注射1次,1次100~150mg。

      4.2.6.宫腔内给药:左旋18甲基炔诺酮宫内环等。

      5.HRT的用药方案:HRT的给药方案多种,要尊重病人的意愿,与病人一起商讨决策,下面介绍常用的用药方案。

      5.1.序贯疗法

      5.1.1.每日雌激素剂量:结合型雌激素(conjugatedestrogen)0.625mg;或哌嗪雌酮硫酸酯(estropipate)1.25mg;或微粒化雌二醇(micronized estrogens)1.0mg;或剂量相当的其他雌激素。

      5.1.2.每日孕激素剂量:炔诺酮(norethindrone)0.7mg;或微粒化孕酮(microniaed progesterone)200mg;或醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone ace-rate)5mg;或剂量相当的其他孕激素,1/d,每月持续2周。

      一个周期结束后可停药1周,也可以连续开始下一个周期。为了减少孕激素的不利作用,并以最小剂量的孕激素预防子宫内膜癌,ettinger 临床研究采用季度用药,为每3十月的前11周单用雌激素,后2周同时用雌、孕激素。持续用药1年后观察内膜呈退化、萎缩、内膜动脉壁菲薄,经孕激素诱发撤退性出血,内膜增生过长率为1.5%。

      5.2.联合法

      5.2.1.每日雌激素剂量:结合型雌激素(conjugated estrogen)0.625mg;或哌嗪雌酮硫酸酯(estropipate)1.25mg;或微粒化雌二醇(micronized estrogens)1.0mg;或剂量相当的其他雌激素。

      5.2.2.每日孕激素剂量:炔诺酮(norethindrone)0.35mg;或微粒化孕酮(micronized progesterone)100mg;或醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone ace-tate)2.5mg;或剂量相当的其他孕激素。长期激素治疗可增加乳腺癌危险性,而附加孕酮可有效预防子宫内膜癌。传统的序惯疗法常有撤退性出血,而连续法大大降低了出血的发生,此为连续法的显著优点。

      用药时每天应固定时间用药,用药时间的长短依病情而定。治疗更年期综合征、老年性阴道炎等,当临床症状减轻或消失即可减量或停止用药,防治骨质疏松症、冠心病则需用药5~10年或是终身用药,用药期间出现新的疾病或有不良反应时,可随时停药。

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