霍奇金淋巴瘤的治疗

　　霍奇金淋巴瘤的治疗概要：

　　霍奇金淋巴瘤在低危病人治疗选择是扩大野放疗。高危病人包括有B症状或/和巨大肿块的病人，仍接受联合化疗。晚期HD病人采用标准治疗。复发后采用化学治疗将是较好的选择。常规化疗和放疗可使80%-早期HL和60%进展期HL获得治愈。对HL预后或危险因素的范防。

　　霍奇金淋巴瘤的详细治疗：

　　霍奇金淋巴瘤的治疗：

　　HL是治疗效果较好的、治愈率较高的恶性肿瘤。随着放射技术和化疗药物进步，尤其是化、放疗综合治疗的应用，早期HL的10年总生存率已近90%。当前的主要问题是如何减少治疗的毒性和降低治疗费用。

　　(一)经典型HL的治疗

　　20世纪20年代初，瑞士放射肿瘤学家Gilert认识到HL是沿着邻近的淋巴引流途径转移的这一规律，首先开始邻近淋巴区域的预防性照射，开创了放疗的先河。根据临床分期制定的传统治疗模式，对于早期患者，放疗占非常重要的地位。来自于大量生存患者的长期随访结果表明，治疗所造成的远期并发症是影响患者生活质量和死亡的重要因素，因此，近年来国际上对于治疗HL的策略有所改变，减少放疗剂量、缩小照射范围、探索新药及新的化疗方案成为潮流。

　　1.Ⅰ、Ⅱ期经典型HD低危病人

　　无B症状和无巨大病变的早期病人常被认为是低危病人。纵隔肿块比率(MMR)定又为纵隔肿块较大横径与较大纵隔横径之比，MMR>0.33(胸X线片)或MMR>0.35(胸CT扫描片)即被认为是纵隔巨大肿块。巨大病变包括纵隔巨大肿块或肿大淋巴结直径>lOcm，是重要的预后不良指标。

　　(1)传统治疗观点，对早期低危HD的治疗选择是扩大野放疗。尽管疗效满意，但放疗导致的第二肿瘤及心脏放射性损伤相关死亡的报道不断增加，使得治疗策略/原则有所改变。目前的研究是设计新的联合治疗模式，即限定周期化疗(3～4个周期)后给予受累野放疗(IFRT)，以减轻单独长期化疗和单独大面积放疗的长期并发症。一组随机研究显示，采用4周期的ABVD化疗后给予IFRT或次全淋巴结照射，结果显示7年无病生存率分别为94%和97%。目前正在进行临床研究以确定20Gy的低剂量放疗联合化疗的治疗结果是否等同于放疗剂量35～40Gy联合化疗，但放疗剂量改变对后期并发症发生率的影响需要至少20年后才能确认。

　　(2)早期低危病人的另一治疗方式是完全放弃放疗。此种方案适合于15～30岁女性，这个年龄组女性在接受纵隔及腋窝放疗后易发生继发性乳腺癌。小范围临床研究单独采用ABVD方案化疗6周期，报告42个月总生存率分别为95%、84%。大组临床试验正在进行，以确定治愈多数早期低危病人所需的最小化疗剂量，加或不加IFRT的治疗结果是否有差异，在上述试验完成以前，早期低危病人仍应给予3～4周期ABVD化疗，随后加IFRT。年轻女性单独给予6周期AB-VD化疗。

　　2.Ⅰ、Ⅱ期经典型HD高危病人

　　高危病人包括有B症状或/和巨大肿块的病人，仍接受联合化疗，可治愈75%以上的病人。标准治疗是4～6个周期ABVD化疗后给予累及野放疗。由于多数高危病人有纵隔大病变，应用ABVD方案加放疗时应从理论上重视放疗与阿霉素、博莱霉素对心肺的毒性叠加，因此，减少阿霉素与博莱霉素累积剂量的化疗方案进入临床。例如，此类方案中的Stanford V化疗方案加IFRT有非常好的疗效。Stanford V方案中含阿霉素、长春花碱、氮芥、长春新碱、博莱霉素、VP-16及强的松，化疗每周1次，共12周，骨髓抑制药物与非骨髓抑制药物交替应用。应用此方案时阿霉素及博莱霉素的累积总量分别是6周期ABVD方案的50%和25%。Ⅱ期大纵隔肿块病人采用Stanford V方案化疗加IFRT的5年无复发生存率(FFS)为96%。大组协作研究对Ⅰ、Ⅱ期高危(大肿块)和Ⅲ、Ⅳ期低危HD病人用ABVD对照Stanford V方案，比较其临床疗效。目前两个方案均适用于(此组)Ⅰ、Ⅱ期高危病人，可任选其一。

　　3.Ⅲ、Ⅳ期经典型HD

　　晚期HD病人采用标准治疗即6周期ABVD化疗治愈率为60%～70%。MOPP方案疗效次于ABVD方案，而MOPP/ABV和MOPP/ABVD交替，虽然疗效相当于ABVD方案，但毒性增加。

　　德国HD研究组应用高强度的化疗方案即提高剂量的BEACOPP方案治疗晚期HD,疗效令人鼓舞。一随机分组研究用大剂量的BEACOPP与标准COPP/ABVD相比较，2年FFS分别为89%、70%。但与ABVD方案相比，高剂量BEACOPP组几乎所有病人有不孕、不育症，且与继发急性白血病的高发病率相关。

　　4.结节型淋巴细胞为主型HD

　　结节型淋巴细胞为主型HD(LPHD)的特征是自然病程缓慢和预后良好，5年及10年总生存率分别约为88%、80%。尽管复发率20%，但复发后预后仍良好，5年总生存率80%和10年总生存率70%。至少死亡病例的50%与治疗有关，主要是心脏疾患和第二肿瘤。与经典型HD不同，LPHD无明显的邻近播散趋势，以及放疗所导致的长期并发症的危险，因此，LPHD无需行扩大野或区域野(累及野加邻近部位)放射治疗。大多数病人诊断时属于I期，且多位于颈、腋窝和腹股沟区，暴露在累及照射野内的正常组织面积有限，放疗并发症相对较少，因此许多专家建议单独用累及野放射治疗早期LPHD。对于少见的Ⅲ、Ⅳ期病人应继续用ABVD方案化疗。

　　(二)复发和难HL的治疗

　　HL患者完成相应的化疗后，仍有约1/3患者复发。视治疗的情况不同，采用相应的对策。

　　(1)如果早期采用单纯放疗而复发的患者，未应用过化疗，复发后采用化学治疗将是较好的选择。NCI长期随访结果表明，放疗达完全缓解而复发的患者，经解救化疗，90%可第二次达缓解，70%可长期生存。大量研究证明：淋巴细胞为主型和结节硬化型患者的解救化疗明显优于混合细胞型和淋巴细胞消减型，ABVD方案解救疗效优于MOPP方案。

　　(2)对于首次治疗未用放疗而复发的患者，若无全身症状，且病变为孤立性淋巴结病变，采用单纯放射治疗也是不错的选择，局部疾病的控制率和长期缓解率均高。

　　对于以往采用放化疗联合治疗后而复发的患者，可分为三种情况：①原发性耐药，初始化疗未达CR;②缓解期不足一年;③缓解期在一年以上。此外，还要结合其他一些因素，如：年龄、B症状、结外淋巴结侵犯等综合考虑。比较一致的大剂量化疗、变换化疗方案、新药介入等方法来治疗，以期改善疗效。解救化疗方案，包括：ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、MINE(美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)、DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、阿糖胞苷、顺铂)等。一些新药也在临床观察中，如：吉西他滨、长春瑞滨等，仍需要大组临床随机对照研究进一步证实。

　　(3)靶向治疗。结节性淋巴细胞为主型HL也是一种B细胞来源的恶性淋巴瘤，其肿瘤细胞是经典型的R-S的变异型，常被称为L&H(淋巴细胞或组织细胞)或“爆米花样”细胞，而该类细胞主要表达CD30-、CDl5-、EMA+、CD20+。由于肿瘤细胞表达CD20抗体，故使应用美罗华成为可能。一项来自德国的Ⅱ期临床研究显示，美罗华对复发性淋巴细胞为主型或者CD20呈阳性的其他亚型的霍奇金淋巴瘤患者安全、有效，14例患者接受375mg/m2美罗华治疗，每周一次，共四次。结果8例完全缓解，4例部分缓解，2例进展，总缓解率为86%。中位随访12个月，在l2例达到缓解的患者中9例仍维持肿瘤缓解，副作用轻微。另一项来自美国M.D..Anderson癌症中心的临床研究发现，美罗华治疗使22例复发性经典型霍奇金淋巴瘤患者中的5例(22%)达到部分或完全缓解，中位缓解时间为7.8个月(3.3～14.9个月)。对于经典型患者，由于肿瘤细胞表达CD30较高，是理想的靶标。目前，有两种CD30抗体药物临床实验中，初步观察SGN-30和MDX-060对复发难治HL都有一定的作用。

　　(三)骨髓移植

　　常规化疗和放疗可使80%-早期HL和60%进展期HL获 得治愈，但首次诱导化疗未能达到CR的原发耐药者或在CR 后早期复发者常规解救治疗效果往往不理想，需要新的治疗策略来改善预后。造血干细胞移植就是克服耐药争取痊愈的一种治疗手段。这一技术的核心就是首先采集患者自身的造血干细胞冷冻保存，而后给予高出常规剂量几倍或十几倍的化疗或联合放疗，最后再回输自身的造血干细胞来重建造血功能，这样即可达到较大限度地杀伤肿瘤细胞，而义保护患者的造血功能。研究证明：高剂量治疗(high dose therapy，HDT)和自体造血干细胞移植(autologous hematopoieticstem cell transplantation，AHSCT)在耐药和复发HL中的治疗价值，从回顾性和前瞻性的对照研究中已经得到肯定，接受移植者的无事件生存率(EFS)明显优于常规解救治疗者，但总生存期(OS)没有明显差异，需进一步进行大样本前瞻性随机分组研究。与AHSCT和常规的解救方案相比，由于异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)的移植相关毒性作用及移植相关死亡率明显增加，所以在多数情况下并不主张HL患者接受这种治疗，但因Allo-SCT避免了ASCT可能输注了隐匿的肿瘤细胞带来的危险及供者淋巴细胞产生的移植物抗淋巴瘤效应(GVL)，因此复发率明显低于AHSCT。对于诱导化疗失败、早期复发以及AHSCT治疗后复发的患者，可以考虑Allo-SCT，并且较好采用非骨髓清除性的外周血干细胞移植。

　　(四)儿童HD

　　随着治疗效果的提高，长期存活的病例增多，目前临床研究的重点是如何保证在不降低疗效的前提下，减少化疗，放疗的远期不良反应。如放疗所致的肌肉骨骼发育不良、甲状腺功能低下及第二恶性肿瘤;化疗所致的不育症、心脏病等。临床上研究方向是：①放弃放疗或减少放疗剂量及缩小照射野;②减少烷化剂的应用，用ABVD代替MOPP方案;③减少化疗的疗程。

　　(五)HL预后或危险因素分组

　　(1)早期有利。I、Ⅱ期无危险因素，E期。

　　(2)早期不利(中期)。I、Ⅱ期有危险因素(任何1个)(或ⅢA有或无危险因素)。

　　(3)晚期。ⅡB+大纵隔肿块(≥l/3较大胸廓横径)或肿块>10cm;Ⅲ(或ⅢB)、Ⅳ低危;Ⅲ(或ⅢB)、Ⅳ高危(IPS5～7个)。

　　早期HL危险因素

　　(1)大纵隔肿块(肿块胸廓比>0.35)或肿块>10cm;

　　(2)血沉增快(≥50无B-症状或≥30有B-症状);

　　(3)年龄≥50岁;

　　(4)累及部位数目≥4。

　　3.晚期HL国际预后积分(IPs)

　　(1)Ⅳ期;

　　(2)男性;

　　(3)年龄≥45岁;

　　(4)Hb≥10.5g/dl;

　　(5)WBc≥15000/μl;

　　(6)淋巴细胞计数<800/μ或<6%;

　　(7)白蛋白<4g/dl。