血友病的治疗

　　1.血友病的治疗概要：

　　血友病尽可能避免肌内注射，对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵蘸组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。替代疗法是治疗血友病的有效方法，尽可能的早期治疗，以减少并发症。关节积血、肌内血肿、血尿的处理等其他治疗方法。

　　2.血友病的详细治疗：

　　治疗

　　本组疾病尚无根治疗法。血液病A发病年龄越早预后越差;主要死亡原因是意外损伤，其次为手术后失血;器官内出血或颅内出血也是死亡危险因素。

　　2.1.预防出血

　　自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌内注射，如因患外科疾病需作手术治疗，应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。

　　2.2.局部止血

　　对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵蘸组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置;亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形，严重关节畸形可用手术矫形治疗。

　　2.3.替代治疗

　　替代疗法是治疗血友病的有效方法，尽可能的早期治疗，以减少并发症。

　　2.3.1.剂型

　　新鲜血浆和新鲜冰冻血浆：几乎含有所有的凝血因子，适用于血友病A、B的治疗，但浓度不高.治疗剂量过多，达到所需的因子Ⅷ浓度易致血容量过大，故其应用受限。成人1次较大量为15～20ml/kg。轻型和亚临床型可作为优选。

　　冷沉淀物：其所含的Ⅷ：C每袋约80～125U，是新鲜血浆含量的5～10倍，其中含有vWF和纤维蛋白原。优点为制备简单，价廉，但冷沉淀中含有少量红细胞及红细胞碎片，易使患者接受治疗后生成血型抗体，导致溶血。因其属于血液制品，接受治疗者有引起病毒性疾病的可能。本制品必须冷冻保存在-18℃，保存时间一般不超过12个月。解冻后必须立即用掉。室温放置l小时，活性丧失50%。中纯度和高纯度FⅧ制剂：由冷沉淀制得。浓缩FⅧ制剂通过特殊工艺灭活病毒，基本避免了病毒性肝炎和艾滋病感染的危险，其FⅧ活性提高25倍，可保存在4℃冰箱，可在家庭和旅游时使用，对重型血友病和危及生命的出血患者尤为适用。重组FⅧ：是从仓鼠细胞培养用免疫亲和纯化，不受病毒污染，其疗效与血浆FⅧ相同，无明显的毒副作用。缺点是价格较高.难以为一般患者接受。凝血酶原复合浓缩物：含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，其FⅨ的含量为51U/ml，若经过层析或免疫亲和处理，其他因子可以去掉，FⅨ的浓度约50～2001U/ml，主要用于血友病B。重组人活化因子Ⅶ制剂：其商品名为诺其，由于血友病患者缺乏FⅧ或FⅨ，在血小板表面不能形成FX激活复合物，无法产生凝血酶而导致出血。应用此制品可提高FⅦa浓度，使FⅦa与血小板磷脂结合从而激活FⅩ;高剂量的FⅦa与来自患者的FⅦ酶原有效竞争，从而局部会产生更多的FⅦa—TF复合物，使凝血酶大量产生，可有效改善出血。

　　2.3.2.剂量

　　根据FⅧ和FⅨ缺乏的程度和有无并发症以及外科手术大小而异，按其生物半衰期和弥散半衰期给予维持量，以达到有效的止血水平。在实践中可以下式计算FⅧ或FⅨ的需要量：FⅧ1u/kg使循环血浆中的FⅧ升高2%;FⅨ1U/kg使循环血浆中的FⅨ升高l.5%。可依照需要升高的血浆浓度来计算所需的FⅧ量和FⅨ量。

　　轻型患者无慢性关节病变者，血浆FⅧ：C或FⅨ：C水平提高到15%(101U/kg)，可达到有效的止血;有关节强直等慢性关节病变的出血：剂量需增加2～4倍，并维持2～3天，才能有效地控制病情发晨。轻度肌肉、黏膜表面出血，血浆FⅧ：C或FⅨ：C水平至少应提高到20%～30%;较重出血、小手术(如血肿、拔牙等)，血浆FⅧ：C或FⅨ：C水平提高到30%～50%;致命性出血或大手术者，血浆FⅧ：C或FⅨ：C水平应提高到80%一100%。

　　FⅧ半衰期为8～12小时.故一般血友病A的给药间隔为8～12小时。FⅨ半衰期妊选24～36小时，但其弥散半衰期为5小时，其生物半衰期仅为2～3小时。为达有效止血浓度，血友病B的替代治疗应在首剂输注2—4小时后就进行第二次输注，以后每12～24小时输注1次。

　　由于替代治疗的进展和外科技术的提高，血友病患者手术的危险性已大为减少。只要做到术前准备、术中处理、术后密切观察。不少患者能安全地施行选择性外科手术。术前使因子Ⅷ、Ⅸ达到止血水平，术后保持在足以止血的水平，直至伤口愈合为止。

　　2.3.3.替代治疗的副作用

　　FⅧ抗体：血友病A在治疗过程中，患者常产生抗FⅧ抗体和FⅨ抑制物。

　　病毒感染：经常使用血浆制剂治疗的血友病患者，乙肝、丙肝病毒的感染几率高达50%以上。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染已受到普遍重视。只要对供血者严加管理，建立更敏感的检测方法，提高血浆制剂的质量是可以预防的。其他不良反应，如过敏反应，个别患者出现溶血反应，这与血浆制剂的纯度有关。用PCC替代治疗，少数患者可发生静脉血栓和弥散性血管内凝血(DIC)等。

　　2.4.关节积血、肌内血肿、血尿的处理

　　2.4.1.关节积血

　　反复发作关节出血应予治疗以避免关节变形、跛行和致残。急性关节积血应及时替代治疗，关节置于功能和舒适位置，局部冷敷以止血镇痛，并用弹力绷带轻轻缠扎。数日后待关节疼痛和肌肉痉挛缓解，应鼓励患者作缓慢轻度肢体活动。小心进行体疗和牵引，并逐渐增加活动度，以防止关节挛缩畸形。短程肾上腺皮质激素治疗在某些情况下可促进积血吸收。关节积血一般不需抽取，但大量积血或长期积血本身可损伤关节软骨，易引起骨质破坏。可在替代治疗的基础上，严密消毒下抽去积血以减压，减轻疼埔。抽去积血后持续替代治疗3-4天，以免再出血。慢性血友病性关节病或剧痛者，抗炎治疗是有益的。忌用阿可匹林、吲哚美辛等药物止痛。表现为关节僵硬、活动受限者，可采用物理疗法如按摩、热敷，使关节和肌肉慨复功能。对较严重的下肢畸形，可在替代疗法的维护下，进行修复性矫治手术。

　　2.4.2.肌内血肿及血尿

　　较大的新形成的肌内血肿、可予替代治疗，令肢体处于功能位置，血肿外加压包扎。待出血停止，肿胀消退后鼓励患者适当活动。腹膜后血肿可B超诊断，一旦确诊，必须尽早给予替代治疗，以免发生大血肿和反复出血。血尿应及时采取替代疗法，鼓励患者多饮水及用利尿剂，使肾脏血尿稀释排出体外。不宜用纤溶抑制剂以免加重血凝块而堵塞泌尿道。

　　2.5.其他疗法

　　2.5.1.肾上腺糖皮质激素

　　对减少出血，加速血肿吸收。减轻关节肌肉出血所致的局部炎症反应有一定效果。多用于关节腔、肌肉、腹腔、咽喉部出血及血尿等。剂量为泼尼松30-40mg/d，疗程不超过10天。

　　2.5.2.1-去氨基-δD-精氨酸加压素

　　仅用于轻型(FⅧ>5%)血友病A，剂量为0.3～0.5μg/kg，以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静滴，12h后重复注射1次，每一疗程注射2～5次。绝大多数患者在首次注射后，短时间内Ⅷ:C可升高2～6倍。也可经鼻喷雾吸入，每次3～5μg/kg，每日2次，其疗效较静滴为差。常见不良反应是心率加速、颜面潮红。

　　2.5.3.达那唑

　　小于15岁者，300mg/d，大于15岁者600mg/d，连服14天为一疗程。对部分轻型和中型血友病A患者有效，重型者无效。

　　2.5.4.抗纤溶药物

　　血友病患者纤维蛋白的形成延缓或减少.抗纤溶药物如EACA、氨甲苯酸能保护少量已形成的纤维蛋白不被溶解，对治疗出血有一定疗效。但抗纤溶药不宜用于血尿患者。

　　2.5.5.血友病基因疗法

　　目前替代治疗是血发病的主要治疗手段，由于其价格昂贵及可传播疾病等原因，难以成为患者预防治疗的选择。因此，通过基因转导的方法，将正常的FⅧ、FⅨ基因导入患者体内，纠正遗传性基因缺陷，以持久地产生可满足止血需要的正常FⅧ、FⅨ，这种治疗方法将为血友病的治疗带来新希望。目前，已经有几项血友病A及B基因治疗方法进入临床试验阶段。

　　3.预防：

　　血友病的防治目的是中止或预防出血，防止由于肌肉与关节反复出血而导致长期病态。

　　3.1.避免创伤

　　不做有创性运动，选择较为安全的职业与工种。尽量杜绝肌注药物、针刺及各种手术，必须手术时应充分做好术前准备。

　　3.2.注意口腔卫生

　　预防牙龈疾患，避免唇舌咬破，龋齿应及时填补。

　　3.3.忌用影响凝血机制或胃肠道有刺激的药，忌用影响凝血机制或胃肠道有刺激的药.如阿司匹林、肝素、华法林等。

　　3.4.患者及家属应对本病有正确认识，并需要掌握对紧急出血的临时处理方法。

　　3.5.基因诊断

　　对血友病可疑携带者用基因诊断技术确定是否是携带者，对携带者孕妇作产前诊断以实施优生优育。男性血友病患者应对其配偶进行相关检测，女方受孕后产前对其胎儿作性别鉴定及脐静脉采血检测。

　　3.6.成立血友病管理机构和家庭治疗

　　家庭治疗对患者来说自我输注是必要且实用的方法，国外经血友病中心的培训和指导后，3岁以上的患者就可以进行家庭治疗，6岁以上患者就可进行自我治疗。社区组成由血液科、理疗科、骨科、口腔利医师及护士和社会工作者管理小组进行全方位管理。配置一个具备各种试验条件的实验室。