小儿慢性粒细胞白血病的治疗

　　1.小儿慢性粒细胞白血病的治疗概要：

　　小儿慢性粒细胞白血病慢性期病情稳定，易为常规的化疗药物控制。干扰素应用的早期副作用包括发热、寒战、流涕和食欲不振等、酪氨酸激酶抑制剂的应用是近年来慢粒治疗的一个重要进展。造血干细胞移植、慢性有两种可供选择的治疗策略。根据疗效标准来确定效果。

　　2.小儿慢性粒细胞白血病的详细治疗：

　　2.1.治疗

　　2.1.1.慢性期病情稳定，易为常规的化疗药物控制;如未治疗，多数病例经3～5年后不可避免地进展到加速期，这时病情不稳定，原来有效的化疗药变得不敏感，骨髓及周围血的原粒及早幼粒细胞增多，最后进展到急变期，表现出急性白血病的骨髓象，其病情凶险，常于短期内死亡。有20%～25%的患者可由慢性期直接进入急变期而不经过加速期，特别是急淋变者。慢粒的预后差别很大，其自然生存期从几个月到几十年不等，决定其预后的因素主要有发病年龄、外周血原始细胞比例、脾脏大小、嗜酸粒细胞及嗜碱粒细胞比值。此外，治疗效果还与治疗早晚密切相关。

　　慢粒最早应用有效的化疗药物是1953年由Galton应用的马利兰又称白消安，其剂量为每日0.06～0.12 mg/kg，用药后2～3周症状逐渐缓解，表现为外周血白细胞数下降、幼稚细胞减少并可使脾脏缩小，骨髓象恢复正常。

　　马利兰治疗慢粒20年后，即1972年，一种用了100年的老药羟基脲用于慢粒的治疗，比起马利兰、羟基脲的作用较强，副作用较少。

　　羟基脲的优点是：

　　见效快，用药后3～6 d即可见效;

　　毒副作用较少，骨髓抑制较轻;

　　副作用恢复较快、由轻基脲引起的白细胞降低可存停药后很快恢复;

　　与马利兰无交叉耐药性。由于羟基脲有上述优点，故目前仍是慢粒主要的化疗用药。

　　但羟基脲亦有其缺点：

　　缓解时间短，必须长期用药;

　　药物剂量较难掌握，需经常检查血常规以调整剂量;

　　缓解时脾脏缩小较少。其用法为每日30～50 mg/kg，分2次口服;如无效，则可加用干扰素或其他化疗药，如Ara—C、6MP、靛玉红等。过去多用联合化疗做诱导治疗，联合方案如下。

　　2.1.2.成人型慢粒

　　DOAP方案

　　DNR(柔红霉素)：每日40 mg/m2，第l，2天静脉滴注;

　　VCR(长春新碱)：每次l.5 mg/m2，第l天静脉注射;

　　Ara—C(阿糖胞苷)：每日100mg/m2，分2次皮下注射，第1～5天;

　　Pred(泼尼松)：每日60 mg/m2，分3次口服，1～5 d。

　　COAP方案

　　CTX(环磷酰胺)：每次500 mg/m2，第l天静脉滴注;

　　VCR：每次1.5 mg/m2，第l天静脉注射;

　　Ara-C：每日100 mg/m2，分2次皮下注射，第1～5天;

　　Pred：每日60mg/m2，分3次口服，1～5 d。

　　2.1.3.幼年型慢粒

　　AA37方案

　　ADM(阿霉素)：每日20～30mg/m2，静脉滴注，1—3 d;

　　Ara—C：每日150 mg/m2，分2次皮下注射，第1～7天。

　　DA37方案

　　DNR：每日30～40mg/m2,静脉滴注，第1～3天;

　　Ara-C：每日150mg/m2，分2次皮下注射，第1～7天。

　　AH73方案

　　H/Ho(三尖杉酯碱)：每日4—5mg/m2，静脉滴注，第7～9天;

　　Ara—C：每日150 mg/m2。分2次皮下注射，第1～7天。

　　缓解后用6MP每日2.5 mg/kg，顿服，及羟基脲每日l0～20 mg/kg，分次服;每半年用上述方案序贯加强一次。

　　2.1.4.干扰素治疗

　　干扰素治疗慢粒是从20世纪80年代开始的，它在延长生存期方面明显优于传统的化疗，α一干扰素治疗的CML慢性期患者10年生存率为40%，化疗者为5%～10%。部分接受干扰素治疗的病人多数能获得细胞遗传学上的缓解，这与延长生存期密切相关。取得完全细胞遗传学缓解的患者10年后仍有80%生存，由于干扰素能诱导慢粒持久完全的细胞遗传学的缓解，从而使得临床上获得长期生存，干扰素的疗效与用药早晚密切相关，美国的一个癌症中心(MDACC)发现，在诊断后1年内接受干扰素治疗者，其细胞遗传学缓解率达75%;而在诊断后超过1年才接受治疗者，其细胞遗传学缓解率仅6%。此外，干扰素的疗效还与所使用的剂量有关。Alimena等报道，接受5 x106IU/m2/dIFN—α的缓解率(57%)显著高于接受2×106/(m2·d)(38%)者。应用干扰素后细胞遗传学缓解的程度与长期生存呈明显的关系，有一组报告指出，取得细胞遗传学完全缓解者，其5年生存率为100%，部分缓解者为92%，轻微缓解者为59%，未缓解者为47%。细胞遗学缓解与血液学完全缓解的时间有关，如能在3个月内取得血液学缓解，常能取得细胞遗传学的完全缓解。即使未取得细胞遗传学缓解，应用干扰素者亦比单纯化疗者的生存期为长。Ara-c是惟一对慢性期慢粒病人GM—CFU有选择作用的药物，而干扰素能使正常细胞停滞于G0/G1期，使其不进入S期，从而保护正常细胞，使其不受Ara—C的细胞毒性作用。故目前多主张应用羟基脉与干扰素进行诱导治疗，在取得血液学缓解后，再用干扰素与小剂量Ara—C维持，方法是在应用干扰素的基础上每月用10 d Ara—C.剂量为每日10～20 mg/m2。干扰素合用Ara—C取得的细胞遗传学缓解率比单用干扰素所取得的细胞遗传学缓解率为高。目前推荐的治疗方案是每日羟基脲50 mg/kg 口服与干扰素5×106IU/m2皮下注射作诱导，如白细胞数降至10×10^9/L可停用羟基脲;如取得血液学缓解，干扰素可隔日应用，每月加用Ara—C每日10～20 mg/m210 d，直至细胞遗传学完全缓解，或至少应用18个月;如治疗6个月周倒血的白细胞仍末得到控制，则Ara—c的剂量可加到每日40mg/m2，每月用15 d;如应用干扰素12局仍未能获得血液学缓解，则应停用干扰素。目前对于取得细胞遗传学缓解病例干扰素使用时间尚无-致意见，对某一患者而言，停用干扰素后细胞遗传学缓解能够维持多长时间现在电没有明确的指标，国外部分学者的意见足，持续应用下扰素直至维持CCR 3年。MDACC的34例CML患者，其中18例持续应用干扰素(个别使用过程中适当减量)，所有这些患者均CCR;而16例患者由于干扰素的副作用或患者自己决定而停用干扰素，在治疗中位数40周时，其中7例CCR，9例患者显示Ph+细胞重新增多。

　　干扰素应用的早期副作用包括发热、寒战、流涕和食欲不振等，发病时WBC计数越高以及高肿瘤负荷，则这些早期副作用越严重，因此，初诊时如果WBC>100×10^9/L，不宜立即使用干扰素，而应先应用HU直至WBC计数<20×10^9/L再应用于扰素。用药前先应用对乙酰氨基酚、夜间用药以及周用药剂量为推荐剂量的25%～50%，然后逐渐增加剂量等，均可减轻干扰素应用的早期副反应。干扰素治疗的迟发副作用包括乏力、体重减轻、神经系统毒性、情绪低落、失眠、脱发、骨髓造血不良，偶可发生免疫介导的并发症诸如溶血性贫血、血小板减少、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮、肾病综合征、甲状腺功能低下等，也曾经有应用于扰素导致心功能不全的报道。如发生严重的自身免疫性疾病、心功能不全、反复的精神压抑或严重的神经系统毒性时，应停止使用干扰素。

　　2.1.5.酪氨酸激酶抑制剂

　　酪氨酸激酶抑制剂的应用是近年来慢粒治疗的一个重要进展。慢粒是由BCR—ABL酪氨酸激酶癌基因表达所致，格列卫是一种强有力的选择性BCR—ABL蛋白-酪氨酸激酶竞争抑制剂，能抑制慢性粒细胞和克隆源性祖细胞的增殖。该药在1998年首次被应用于慢粒患者，经口服给药，耐受性良好，副作用能够控制。格列卫每天服用剂量≥140 mg的慢粒慢性期初治患者都能出现血液学缓解，每天服用剂量≥300mg的患者98%出现完全血液学缓解，多在治疗开始几周内出现典型的血液学缓解，急变期的患告服用格列卫后也能观察到各种血液学缓解。而且，格列卫服用剂量>300mg/d的患者有54%出现细胞遗传学缓解，31%出现主要细胞遗传学缓解，13%出现完全细胞遗传学缓解。缓解最早出现在治疗开始2个月，最晚出现在10个月，慢粒晚期患者用药后也能观察到细胞遗传学缓解。另外，格列卫在治疗干扰素治疗失败的慢性期慢粒患者同样有显著反应、对慢性期慢粒患者，推荐的格列卫服用剂量为400mg/d，每天一次;对加速期或急变期的患者，治疗剂量为600 mg/d，每天一次，口服。对于小儿慢粒患者，目前尚无公认的服用剂量。多数病人对格列卫耐受良好，其常见的副作用包括非血液学反应如恶心、呕吐、腹泻、肌肉骨骼症状(通常为肌痉挛、肌痛、骨痛和关节疼痛)、水肿和皮疹，偶可见肝功能损害，格列卫的这些副作用随服用剂量的增加而有所加重，当剂量>750 mg/d时，可出现较重的不良反应。服用格列卫引起全血减少，严重者可引起粒细胞缺乏。但总的看来，现有的资料显示，格列卫治疗相关的非血液不良反应较轻，血液学副作用也是可以控制的。

　　2.1.6.造血干细胞移植

　　造血干细胞移植是目前有可能治愈慢粒的惟一方法，其施行方法详见本书第五章。应用造血干细胞移植治疗慢粒除非有同卵双胞胎的兄弟姊妹提供干细胞，否则只能做异基因造血干细胞移植，较好的结果显示，有35%～70%的患者在移植后能无病生存3～5年，在存活者中有70%～90%的人无白血病的征象，可能这部分的病人已经治愈。复发率平均为20%。移植失败的原因除复发外，主要是移植物抗宿主病及巨细胞病毒引起的间质性肺炎。

　　2.1.7.慢性粒细胞白血病 的治疗选择

　　对于初诊的慢粒患者，目前有两种可供选择的治疗策略。

　　选择1：

　　初诊患者的治疗策略之一是推荐对所有的患者应用格列卫、α一干扰素或合适的联合用药作为初始治疗。如患者在合适的年龄范围，经上述治疗失败，又可找到HLA相合供者或无关供者，则进行异基因干细胞移植。值得注意的是对格列卫或格列卫与其他药物的联合治疗有效或无效的界定比较困难，而且延迟异基因干细胞移植可能会导致疾病进展，从诊断到移植时间的延长会增加移植相关的死亡率。

　　选择2：

　　这种方法是尽量在诊断后的数周内决定患者是否接受异基因干细胞移植，初诊患者可分为以下3种情况：①患者被评为可以接受移植治疗(必须设定一个移植相关死亡率的风险水平，当估计患者风险高于此水平时不主张移植，能接受的较高风险水平为15%或20%);②患者接受移植会有较高的风险;③无论在任何情况下都不考虑移植。

　　无论是选择干扰素或格列卫治疗，均应对患者进行病情危险性评估，以下是较常用的小儿慢性粒细胞白血病的预后评分。

　　2.2.疗效标准

　　2.2.1.血液学完全缓解

　　白细胞

　　血小板计数正常或不超过450×10^9/L(450 000/mm3)。

　　此病的临床症状消失(如脾大消失)。

　　2.2.2.血液学部分缓解

　　白细胞计数降至治疗前的50%以上，及至少<20×10^9/L(20 000/mm3)。

　　血白细胞计数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大。

　　2.2.3.无效

　　不能达到部分缓解者。

　　2.2.4.细胞遗传学反应

　　无细胞遗传学反应

　　Ph1染色体持续在所有分裂相中存在。

　　微小细胞遗传学反应

　　Ph1染色体被抑制至占分裂的35%一95%。

　　部分细胞遗传学反应

　　Ph1染色体被抑制至分裂相的5%～35%。

　　完全细胞遗传学反应

　　Ph1染色体细胞消失。