动脉粥样硬化病因概要：
动脉粥样硬化是多病因的疾病，可能由高脂血症、高血压、.糖尿病和高胰岛素血症、胰岛素抵抗、肥胖、性别、年龄、遗传等因素引起的。病理变化主要累及体循环系统的大型弹力型动脉和中型肌弹力型动脉等。
动脉粥样硬化病因详细解析：
【病因】
本病病因尚未完全确定，对常见的一种动脉粥样硬化——冠状动脉粥样硬化所进行的广泛而深入研究表明，本病是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致，这些因素称为危险因素或易患因素。主要的危险因素为：
1.高脂血症
脂质代谢紊乱是引起动咏粥样硬化的重要危险因素，其中高胆固醇血症尤为重要，高三酰甘油血症也是动脉粥佯硬化的危险因素。
(1)胆固醇(Tc)：人体正常时Tc约占血浆总脂的1/3，Tc在肠道的吸收率很低，仅达10%一20%。所以人体内的Tc主要由自身合成。血浆Tc含量取决于内源性合成及外源性吸收与肝脏的降解、排泄这两个相反过程的速度。高Tc血症是由于外源Tc摄取过多，内源Tc合成过盛而Tc降解、转化和排泄减少或运载Tc的血浆脂蛋白代谢异常等综合结果造成的。
(2)三酰甘油(TG)：脂肪细胞的主要功能是合成、转运和储存TG。TG转变为游离脂肪酸.游离脂肪酸从细胞内弥散出来，并与白蛋白结合。正常空腹时，TG约占血浆总脂的l/4：血浆中的TG的脂肪酸主要来自食物中的糖。肝脏是血浆TG的主要供应者。因此，血浆TG浓度的变化是由于肝脏TG的释放速度的变化决定的。TG过高是动脉粥样硬化的重要病因之一：长链饱和脂肪酸和油酸较多的TG长期大量存在是有害的。在低密度脂蛋白 (LDL)的作用下析出含胆固醇脂的脂蛋白损伤动脉内膜，血浆TG的增高还可增加血液凝固性、抑制纤维蛋白溶解，这些都可以促进斑块的形成。另外，高TG血症还有利于Tc的内源性合成。
(3)血脂蛋白：血脂是血清中所有脂质的总称，包括TG、脂肪酸、TC、磷脂等。由于TG和TC都是疏水性物质，不溶或微溶于水，在血浆中必须与蛋白质结合成脂蛋白，才能在血液中运输并进入组织细胞。
(4)载脂蛋白(apoprotein)：血脂蛋白的蛋白是特殊的蛋白质，与脂质结合，形成亲水性物质，承担在血浆中转运脂质的功能，故称之为载脂蛋白。载脂蛋白在肝脏中合成，目前已分离出20余种，按脂蛋白的组成分为ApoA、B、c、D、E。ApoA主要运载HDL，ApoB主要运载CM和VLDL，在动脉硬化的形成中起着极其重要的作用。细胞内TC的水平取决于细胞特殊受体控制的多种输入途径，以及由HDL或特异性极高的载脂蛋白A-I(ApoA-1)控制的输出途径。脂质积聚与否取决于两者间的平衡。而构成血管壁的细胞，同样受这种机制的凋节。因此，脂质积聚及动脉粥样硬化是血管壁脂蛋白的代谢异常造成的。也就是LDL过多地沉积在血管壁，与代谢有关的平滑肌细胞出现分裂增生及分泌反应，早期出现脂肪条纹，病变继续发展成动脉粥样硬化。
2.高血压
现已证实，高血压可以促进动脉粥样硬化的发生。从流行病学资料可发现，冠状动脉粥样硬化病人60%～70%有高血压，高血压病人患冠心病较血压正常者高4倍。高血压可通过下述途径促进动脉粥样硬化形成：①对血管内皮的机械压力直接导致损伤;②通过改变渗透性促使LDL通过完整的内皮细胞沉积在血管壁;③加速LDL和动脉壁氧化，促进动脉粥样硬化的形成。
3.糖尿病和高胰岛素血症
糖尿病人动脉粥样硬化的发病率较无糖尿病者高2倍。且冠心病病人糖耐量减退者很常见。糖尿病促进动脉硬化的原因可能有以下几点：高血糖可损伤动脉内皮细胞;脂质代谢紊乱，血浆胆固醇含量增高;由于高血糖、低胰岛素状态下血小板聚积力增强;动脉壁功能减退，动脉壁内结缔组织成分的增生和动脉粥样硬化斑块内的脂质积聚;机械性或血流动力学应力以及抗原-抗体复合物或化学物质等作用引起动脉内皮的损伤，而促进动脉粥样硬化的形成。另外.高胰岛素血症可刺激血管平滑肌细胞增生，刺激胶原合成和其他促细胞分裂的生长激素的合成。直接促进或加重动脉粥样硬化。
4.胰岛素抵抗
Reaven于1988年提出胰岛素抵抗综合征(x综合征)，其主要特征为胰岛素抵抗、腹型肥胖、糖脂代谢紊乱和高血压等，由于这些症候群都是致动脉粥样硬化的危险因素，因此有胰岛素抵抗综合征的病人亦易患动脉粥样硬化。
5.肥胖
肥胖对人类的最大威胁是动脉粥样硬化。肥胖可导致动脉硬化、高血压、糖尿病、心脑血管病等疾病。肥胖症带来一系列的生理紊乱及多种代谢紊乱，导致动脉粥样硬化的形成。
6.吸烟
吸烟者本病的发病率和病死率比不吸烟者增加2～6倍，与每日吸烟支数成正比。慢性吸烟可引起动脉内皮细胞的反复损伤，诱导血小板聚集和炎性细胞增多而导致AS的发生与发展。烟草中的尼古丁能刺激交感神经的活性，易诱发冠状动脉痉挛。吸烟过多时使LDL易于氧化而更具有致动脉粥样硬化的作用，并使HDL水平降低。
7.年龄
研究表明，冠状动脉粥样硬化发病率在0～9岁为3.22%，10～19岁为10.26%，30岁男性为56%、女性为7l%，40岁男性为65%、女性为57%，50～59岁男性为86.2%、女性为60%，60～69岁男性为89.4%、女性为83.3%，70岁以上男女均为100%。As发病率随年龄增长而升高。
8.性别
性别与动脉粥样硬化的发病率有一定关系。美国资料显示，男女比例为5：1，国内资料显示.女性比男性平均迟10年左右，一般40岁以下的男性比女性发病率高。女性停经后发病率开始上升，70～80岁的男女几乎无差异，其原因是雌激素对防止动脉粥样硬化有一定的作用：
9.遗传
有资料报道.家族中有在较年轻时(50岁以前)患本病者，其近亲患动脉粥样硬化的机会5倍于无这种情况的家族：
10.其他易患因素
①职业：脑力劳动者易患本病。
②A型性格：愈来愈多的研究表明，A型性格的人易出现脂代谢紊乱、血液黏度增高和冠状动脉痉挛。
③感染：近年来的研究表明，某些病毒和肺炎衣原体感染有关。
④微量元素：如锌、锰、硒、铬、钒等不足，铅、钴及镉增加。
⑤其他：如缺氧、维生素缺乏、抗原抗体复合物、血管紧张素转换酶基因的过度表达及血同型半胱氨酸增高。
【发病机制】
对本病发病机制，曾有多种学说从不同角度来阐述。最早提出的是脂肪浸润学说，认为血中增高的脂质以低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)或其残片的形式侵入动脉壁。堆积在平滑叭细胞、胶原和弹性纤维之间，引起平滑肌细胞增生。后者与来自血液的单核细胞一样吞噬大量脂质成为泡沫细胞。脂蛋白降解而释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他脂质，LDL还和动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性沉淀，都能刺激纤维组织增生。所有这些合在一一起就形成粥样斑块。其后又提出血小板聚集和血栓形成学说以及平滑肌细胞克隆学说。前者强调血小板活化因子(PAF)增多，使血小板粘附和聚集在内膜上，释出血栓素A2(thrOnlboxane A2，TXA2)、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、第Ⅷ因子、血小板第4因子(PF4)、纤溶酶原激活剂抑制物(PAD等，促使内皮细胞损伤和增生、LDL侵入、单核细胞聚集、平滑肌细胞增生和游移、成纤维细胞增生、血管收缩、溶险机制受抑制等，都有利于粥样硬化形成。后者强调平滑肌细胞的单克隆性繁殖使之不断增生并吞噬脂质，形成动脉粥样硬化。
近年多数学者支持“损伤反应学说。认为本病各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样斑块的形成是动脉对内膜损伤作出反应的结果。本学说的内容其实涵盖了上述3种学说的一些论点。
动脉内膜受损后可表现为功能紊乱或解剖损伤。在长期高脂血症的情况下，增高的脂蛋白中主要是氧化低密度脂蛋白(ox LDL)和胆固醇对动脉内膜产生功能性损伤，使内皮细胞和白细胞表面特性发生变化。单核细胞粘附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细咆，通过清道夫受体吞噬修饰的或氧化的LDL’转变为泡沫细胞。巨噬细胞至少合成和分泌4种生长因子：血小板源生长因子(platelet derived grouth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、内皮细胞生长因子样因子(EGF样因子)和转化生长因子β(TGF-β)。PDGF和FGF刺激平滑肌细胞和成纤维细胞增生和游移，也刺激新的结缔组织形成。TGF—β刺激结缔组织形成，但抑制平滑肌细胞增生。因此，平滑肌细胞增生情况取决于PDGF和TGF一β之间的平衡。PDGF中的PDGF—β蛋白不但使平滑肌细胞游移到富含巨噬细胞的脂肪条纹中，且促使脂肪条纹演变为纤维脂肪病变，再发展为纤维斑块。病变不断向前发展。
在血流动力发生变化的情况下，如血压增高、动脉分支形成特定角度、血管局部狭窄所产生的湍流和切应力，使动脉内膜发生解剖损伤，内皮细胞间的连续性中断，内皮细胞回缩，从而暴露内膜下的组织。此时血液中的血小板得以粘附、聚集于内膜，形成附壁血栓。血小板可释出包括巨噬细胞释出的上述4种因子在内的许多生长因子。这些因子进入动脉壁，对促发粥样硬化病变中平滑肌细胞增生起重要作用。
从人类动脉粥样硬化病变中取出的平滑肌细胞，在细胞培养中表达出一种PDGF基因和分泌出一种PDGF。如在体内也如此，则平滑肌细胞在增生和形成粥样硬化病变的过程中，通过释出PDGF而参与促进病变的进一步发展，形成恶性循环。
【病理解剖和病理生理】
动脉粥样硬化的病理变化主要累及体循环系统的大型弹力型动脉(如主动脉)和中型肌弹力型动脉(以冠状动脉和脑动脉罹患最多，肢体备动脉、肾动脉和肠系膜动脉次之，脾动脉亦可受累)，而肺循环动脉极少受累。病变分布多为数个组织器官的动脉同时受累。最早出现病变的部位多在主动脉后壁及肋间动脉开口等血管分支处。
正常动脉壁由内膜、中膜和外膜三层构成。动脉粥样硬化时先后出现脂质条纹、纤维斑块和复合病变3种类型的变化。
一、脂质条纹病变为早期的病变，常在年轻人中发现，局限于动脉内膜，形成数毫米大小的黄色脂点或长度可达数厘米的黄色脂肪条纹。此时内膜有少数平滑肌细胞呈灶性积聚，细胞内外有脂质沉积。脂质成分主要是胆固醇和胆固醇酯，还有磷脂和甘油三酯等。它可能发展为斑块。
二、纤维斑块病变为进行性动脉粥样硬化最具特征性的病变，突入动脉腔内引起管腔狭窄。它主要由内膜增生的结缔组织和含有脂质的平滑肌细胞所组成。脂质主要是胆固醇和胆固醇酯，细胞外周由脂质、胶原、弹性纤维和蛋白多糖围绕。病灶处纤维组织增生形成一纤维膜(纤维帽)，覆盖于深部大量脂质(脂质池)之上，脂质沉积物中混有细胞碎片和胆固醇结晶。斑块体积增大时向管壁中膜扩展，可破坏管壁的肌纤维和弹性纤维而代之以结缔组织和增生的新生毛细血管。脂质沉积较多后，其中央基底部常因营养不良发生变性、坏死而崩解，这些崩解物与脂质混合形成粥样物质，是为粥样斑块或粥样瘤。
三、复合病变这种病变是由纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓所形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓粥样溃疡。破渍后粥样物质进入血流成为栓子。破溃处可引起出血，溃疡表面粗糙易产生血栓，附壁血栓形成又加重管腔的狭窄甚至使之闭塞。容易破裂的斑块为不稳定斑块或称软斑块，其覆盖的纤维帽中平滑肌细胞少、胶原含量少，因而较薄;其脂质池较大，所含脂质较多，因而较软;其外形不规则呈偏心性分布;当血压升高血流冲击或动脉痉挛时，纤维帽与正常内膜交界处易于破裂。巨噬细胞的浸润、炎症反应性T淋巴细胞的堆积、滋养血管破裂出血、血小板活性增强、TXA2一PGl2和凝血一纤溶系统失衡等都是触发斑块破裂、出血和血栓形成的因素。此外，纤维帽钙化时，其顺应性降低也易破裂。在血管逐渐闭塞的同时，也逐渐出现来自附近血管的侧支循环，血栓机化后又可以再通，从而使局部血流得以部分恢复。复合病变还有中膜钙化的特点。
受累动脉弹性减弱，脆性增加，易于破裂，其管腔逐渐变窄甚至完全闭塞，也可扩张而形成动脉瘤。视受累的动脉和侧支循环建立情况的不同，可引起整个循环系统或个别器官的功能紊乱。
1、主动脉因粥样硬化而致管壁弹性降低，当心脏收缩时，它暂时膨胀而保留部分心脏所排出血液的作用即减弱，收缩压将升高而脉压增宽。主动脉形成动脉瘤时，管壁为纤维组织所取代，不但失去紧张性而且向外膨隆。这些都足以影响全身血流的调节，加重心脏的负担。
2、内脏或四肢动脉管腔狭窄或闭塞，在侧支循环不能代偿的情况下使器官和组织的血液供应发生障碍，产生缺血、纤维化或坏死。如冠状动脉粥样硬化可引起心绞痛、心肌梗死或心肌纤维化;脑动脉粥样硬化引起脑萎缩;肾动脉粥样硬化引起高血压或肾脏萎缩;下肢动脉粥样硬化引起间歇性跛行或下肢坏疽等。
3、动脉壁的弹力层和肌层被破坏，使管壁脆弱，在血压波动的情况下易于破裂出血，以脑动脉破裂引起脑血管意外和主动脉瘤破裂死亡为多见。
本病病理变化进展缓慢，明显的病变多见于壮年以后，但明显的症状多在老年期才出现。据解剖资料，我国人同等程度的主动脉粥样硬化病理变化较欧美人平均晚发生10～15年，同等程度的冠状动咏粥样硬化病理变化则晚发生约15～20年。
现已有不少资料证明，实验动物的动脉粥样硬化病变，在用药物治疗和停止致动脉粥样硬化饲料一段时间后，病变甚至可完全消退。在人体经血管造影证实，控制和治疗各种危险因素一段时间后，动脉粥样硬化病变可部分消退。
