肝硬化的病因

　　肝硬化的病因

　　引起肝硬化常见的病因有肝炎病毒，最常见的是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。另外还有酒精因素、胆汁淤积、淤血因素、药物性或化学毒物因素、代谢紊乱、寄生虫感染等因素。在我国，酒精性肝硬化占同期住院肝硬化总数10%左右。营养不良可降低肝细胞对有毒和传染因素的抵抗力，而成为肝硬化的间接病因。部分肝硬化原因不明，称为隐源性肝硬化。

　　肝硬化的常见人群

　　1.嗜酒者：每天饮酒量160克，超过5年会导致酒精性肝病，连续20年，便可引起酒精性肝硬化。

　　2.肝炎患者：乙肝、丙肝及丁肝的携带者或是患者。

　　3.某些职业人群：长期或反复地接触有毒化合物。

　　4.某些慢性病患者：长期反复服用损伤肝脏的药物或影响肝脏代谢的全身疾病。

　　5.营养不良者：身体抵抗力下降。

　　病因与分类

　　(一)按病理形态分类

　　1.小结节性肝硬化

　　其特征是结节大小相等。直径<3mm，结节失去正常肝小叶结构，周围被纤维包围。纤维间隔较窄，均匀。

　　2.大结节性肝硬化

　　结节大小不一，直径>3mm，也可达数厘米，纤维间隔粗细不等，一般较宽。大结节内可包含正常肝小叶。

　　3.大小结节混合性肝硬化

　　为上述两项的混合。

　　(二)按病因分类

　　引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。

　　1.病毒性肝炎

　　乙型与丙型、丁型病毒性肝炎可以发展成肝硬化。急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和纤维化可以直接演变为肝硬化，但更重要的演变方式是经过慢性肝炎的阶段。病毒的持续存在是演变为肝硬化的主要原因。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长达20—30年。乙型和丙型肝炎的重叠感染常可加速肝硬化的发展。

　　2.慢性酒精中毒

　　在欧美国家，酒精性肝硬化约占全部肝硬化的50%一90%，我国近年来有上升趋势，占同期住院肝硬化总数10%左右。其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。

　　3.非酒精性脂肪性肝炎

　　是仅次于上述二种病因的最为常见的肝硬化前期病变。病因有代谢异常综合征、空回肠分流术、药物、全胃肠外营养、营养不良等。

　　4.化学毒物或药物

　　长期服用某些药物如双醋酚酊、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。

　　5.长期胆汁淤积

　　包括原发性和继发性。

　　6.遗传和代谢疾病

　　由遗传性和代谢性疾病的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化，称为代谢性肝硬化。

　　7.肝脏淤血

　　慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合征(Budd—Chiari综合征)和肝小静脉闭塞病(venoocchsive disease，VOD)，均可使肝内长期淤血、缺氧，而导致肝小叶中心区肝细胞坏死、萎缩和消失。网状支架塌陷和星芒状纤维化，称淤血性肝硬化。由心脏引起的肝硬化也称为心原性肝硬化。

　　8.免疫紊乱

　　自身免疫性慢性肝炎最终可发展为肝硬化。根据患者体内循环抗体的不同.可分为I型(狼疮样)、Ⅱa和Ⅱb型。

　　9.隐源性

　　所谓隐源性肝硬化不是一种特殊的类型，而是由于病史不详，组织病理辨认困难缺乏特异性的诊断标准等原因未能查出病因的肝硬化占5%～10%。其他可能的病因包括营养不良、血吸虫病、肉芽肿性肝损、感染等。

　　病理生理

　　上述各种病因引起广泛的肝细胞坏死，导致正常肝小叶结构破坏。肝星状细胞激活，细胞因子生成增加，胶原合成增加，降解减少，细胞外间质成分变化、肝窦毛细血管化、纤维组织弥漫性增生、纤维隔血管交通吻合支产生以及再生结节压迫，使肝内血液循环进一步障碍，肝脏逐渐变形、变硬，功能进一步减退，形成肝硬化。其中窦周纤维化和内皮下基底膜形成(即肝窦毛细血管化)对于纤维化造成的临床后果起主要作用。由于弥漫性屏障形成，降低了肝细胞的合成功能，和(或)影响门静脉血流动力学(肝窦变狭、肝窦血流受阻)，造成肝细胞缺氧和营养供给障碍，加重细胞坏死，使始动因子持续起作用。此外，门静脉小分支与肝静脉小分支之间通过新生血管或扩张的肝窦等发生异常吻合;门静脉与肝动脉之间也有短路形成。上述肝血管网结构的异常，常是发生肝功能不全和门脉高压症的基础。

　　(一)门静脉高压症

　　正常成人的肝血流量约1500ml/min，其中2/3的血液和1/2的氧供来自门静脉。门静脉压力持续升高超过正常值6—10mmHg(0.8～1.3kPa)称为门静脉高压。肝硬化患者一般在20mmHg左右，门静脉压力取决于门静脉内血流量和门静脉阻力，肝硬化时，肝内门静脉血流受阻，全身的高动力循环又引起门静脉血流量增多，导致门静脉压力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧支循环建立，继发食管胃底静脉曲张等，称为门静脉高压症。末端肝小静脉旁或窦周从激活的肝星状细胞转化而来的肌成纤维细胞收缩，引起血窦的直径缩小，从而引起肝内阻力的增加。肝动脉分支与门静脉属支沟通吻合，使肝动脉压传到门静脉，使门静脉压力更升高。

　　(二)侧支循环的建立与扩大

　　门静脉与体静脉之间有广泛的交通支，在门静脉高压时，为了使淤滞在门静脉系统的血液回流，这些交通支大量开放并扩张成为曲张的静脉，其与体循环的静脉发生吻合而建立侧支循环，因此门静脉血可不经肝脏而直接回到右心。

　　(三)腹水形成

　　肝硬化腹水形成的机制相当复杂，最基本的始动因素是门静脉高压和肝功能不全。随着疾病的发展。许多其他因素也参加作用。

　　1.门静脉增高

　　是形成腹水的主要原因。当门静脉压力<12mmHg时很少形成腹水。肝硬化门脉高压时产生的高动力循环导致内脏和外周小动脉扩张，动脉循环充盈相对不足，激活交感神经系统(SNS)、肾素.血管紧张素一醛固酮系统(RAAs)，增加抗利尿激素(ADH)释放，造成肾脏血管收缩和钠水储留，储留的体液漏到组织间隙形成腹水和水肿。同时由于肝窦压力的增加激活肝内压力受体，造成肝肾反射，加重了钠储留。肝窦压力的增加还可使肝淋巴液生成过多。正常人每天经胸导管引流800～1000ml淋巴液，经左锁骨上静脉到体循环。肝硬化患者可产生淋巴液8—10L/d，最多达20L/d。当胸导管不能引流过多的淋巴液时，就从肝包膜直接漏人腹腔形成腹水。

　　2.血浆胶体渗透压降低

　　在肝硬化病例，由于肝脏合成白蛋白的功能减退.蛋白类食物的摄入不足和消化吸收障碍及血浆白蛋白不断漏入腹腔。

　　3.肾脏因素

　　肝硬化时由于肾脏血液动力学的明显改变，最后导致钠和水的储留，从而促使和加重腹水的形成。

　　(1)有效血容量减少：肝硬化时内源性扩血管物质如胰高糖素、一氧化氮增多及缩血管物质G蛋白依赖的传导途径受损引起的对缩血管物质的低反应性，造成高动力循环内脏血管扩张.有效血容量降低，肾脏灌注量也降低。

　　(2)肾血管收缩：有效血容量降低，肾灌注量不足，均可导致RAAS活力增强，从而使肾血管收缩和肾血流量再分配。SNS兴奋时增强，释放去甲肾上腺素引起肾动脉收缩。内皮素、腺苷及肾脏生成的白三烯均是引起肾血管收缩的局部因子。肝细胞功能衰竭和侧支循环形成的内毒素血症，也可使肾血管收缩。

　　(3)肾血流量重新分配：正常时肾脏皮质血流供应占肾血流量的90%左右，肾髓质部分仅占10%左右。皮质内肾小球动脉口径细，人球小动脉壁上有丰富的交感神经末梢，而髓袢血管口径大，阻力小，动脉壁上无交感神经末梢分布。

　　(四)血液改变

　　1.脾功能亢进

　　门静脉高压所致的脾阻性充血，以及毒性或炎性因素引起的单核吞噬细胞增生和纤维变，均可致脾肿大。晚期脾肿大常伴有脾功能亢进，表现为显著的血白细胞与血小板减少，少数有红细胞减少。

　　2.凝血障碍

　　(1)凝血因子合成减少：肝脏是合成蛋白的主要场所，而凝血因子多为蛋白质。体内13种凝血因子除凝血因子Ⅲ、Ⅳ及少数合成部位不明的凝血因子Ⅺ、Ⅻ外，均由肝脏合成。肝硬化时，首先合成减少的是维生素K依赖因子(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)，引起疑血酶原时间延长。凝血因子Ⅰ、Ⅴ在严重肝损害才明显减少。

　　(2)凝血因子消耗过多：肝硬化时可产生弥散性血管内凝血(DIC)，使凝血因子消耗增加。其原因为：①代偿期肝硬化时，损伤的肝细胞能释放凝血致活物质(蛋白磷脂复合物)，加速凝血活素复合体的形成，促进凝血;②肝功能损害时，不能清除已活化的凝血因子，促进凝血，形成DIC;③脾肿大和侧支循环建立增加了血管内皮表面积，加之血流淤滞使红细胞与血小板易被破坏而诱发血管内凝血;④肝病并发的内毒素血症可直接激活因子Ⅻ。

　　(3)原发性纤维蛋白溶解

　　正常肝脏具有抗纤维蛋白溶解酶(抗纤溶酶)与清除纤溶酶活化素的作用，故可避免发生纤维蛋白溶解。肝硬化失代偿时则可发生纤维蛋白溶解，其机制为：①抗纤溶酶合成减少，纤溶酶活性增加，纤维蛋白溶解加速;②血液中有游离的纤溶酶原活化素，能激活纤溶酶原变为纤溶酶，此活化素在肝硬化时不被灭活，故纤溶酶活性增加，纤溶加速。

　　(4)血小板质和量的改变：肝硬化门静脉高压症时，脾脏淤血肿大，伴脾亢时血小板大量破坏，而致血小板减少。纤维蛋白溶解时，纤维蛋白的降解产物(FDP)能干扰血小板的聚集。

　　3.贫血

　　肝硬化时常有轻度不等的贫血，其中2/3为轻至中度，主要为正常细胞性或小细胞性贫血，偶见巨细胞性贫血。引起贫血的原因：①脾阻性充血，使大量红细胞长期淤滞在脾窦而发生溶血;②脾功能亢进;③由于脂肪代谢紊乱，血浆中有某种异常类脂质可引起溶血;④维生素B12、叶酸等营养物质的摄入不足、吸收不良和利用障碍。营养性巨红细胞贫血在酒精性肝硬化较常见。