肝性骨营养不良的病因

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　　肝性骨营养不良病因概要：

　　肝性骨营养不良的病因主要分为：肝性骨营养不良肝病时钙磷代谢紊乱，包括低钙血症、高钙血症、低磷血症;肝病时骨疾病，包括骨质疏松、佝偻病与骨软化、继发性甲状腺功能亢进。

　　肝性骨营养不良详细解析：

　　肝性骨营养不良的病因与发病机制：

　　一、肝性骨营养不良肝病时钙磷代谢紊乱

　　(一)低钙血症

　　肝病时，尤其是肝硬化时常伴有低蛋白血症，使蛋白结合钙降低，影响维生素D的转运;肝功能减退，25-OH-D3生成减少;肝病时食欲减退，消化不良或有胃肠黏膜水肿使肠钙吸收减少;酒精性肝硬化病人因长期摄入乙醇，刺激肝细胞P450微粒体酶系统，使维生素D和25 -OH - D3降解加速等导致低血钙发生。

　　慢性、中等度的低血钙可不伴有肝性骨营养不良症状，但若血清钙离子迅速下降可致明显症状。一般表现有疲乏、无力、易激动、情绪不稳、记忆力减退、意识模糊、妄想、幻觉和抑郁，一但主要症状为手足抽搐、肌痉挛、喉鸣与惊厥。严重者可发生精神症状及癫痫发作。低钙血症症状的出现与血钙降低的程度可不完全一致。有些病例轻度血钙降低即可产生症状，而在慢性低钙血症即使血钙水平极低(血清钙1.25~1.5mmol/L)，也可不发生手足搐搦症和其他症状，认为症状的轻重与血钙下降的速度有关。一般血清钙在1. 86 mmol/L以下则可引起手足抽搐，如果同时伴有血磷值降低则不易引起。如果血清钙急剧下降，即使血清钙在1.98mmol/L时也可引起手足抽搐。发作诱因有感染、运动、月经初潮、妊娠、分娩、碱中毒、肾上腺皮质激素、利尿剂、钾制剂等。典型的表现为手足抽搐症和神经精神症状。细胞外液钙浓度降低，可增加运动神经兴奋性，降低周围感觉神经的兴奋性，且于静止和兴奋时膜电位差减小。正常时神经肌肉兴奋性，按Szent-Gydrgy为：

　　(K+×HCO3-×HPO42-)/(Ca2+×Mg2+×H+)

　　(二)高钙血症

　　肝病时引起高钙血症的情况较少，主要由肝癌引起。所有恶性肿瘤均有可能并发高钙血症，其发生率为2.1%~20%。有关肝癌发生高钙血症的机理，可能与下列因素有关：

　　1.前列腺素免疫细胞特别是单核细胞、单核巨噬细胞可合成与释放具有溶骨作用的前列腺素(主要是PGE和PGF)。淋巴细胞也有释放溶骨因子作用。另一个前列腺素来源为骨本身。内毒素可引起骨吸收，还可刺激单核巨噬细胞合成前列腺素和释放钙。Bockman等指出，骨巨噬细胞可能是前列腺素的重要来源，故认为单核巨噬细胞与高钙血症的发生有密切关系。

　　2.破骨细胞激活因子(OAF) 系属一种多肽，其分子量为20000，具有骨溶解作用，致使血钙增高。

　　3.PTH类似物为肿瘤细胞分泌的一种多肽，具有类似PTH的活性，患者血浆中及肿瘤组织提取物中，这类激素增多。用荧光抗体法或恶性肿瘤组织细胞培养证实，恶性肿瘤中确有PTH存在，且发现肿瘤组织动静脉间PTH的浓度动脉显著高于静脉。

　　4.维生素D样物质肿瘤能产生此类物质，可使肠钙吸收增加。

　　(三)低磷血症

　　肝病时可有多种原因引起低磷血症。见于：

　　1.磷的摄取、吸收减少见于饥饿、吸收不良综合征、呕吐、高营养疗法等。慢性酒精中毒由于恶心呕吐或拒绝进食等亦可引起低磷血症。非经口的高营养疗法，不含磷溶液的长期投予，可引起医原性低磷血症。

　　2.磷向细胞内移动静脉补充葡萄糖时磷与葡萄糖向细胞内移动，使血浆磷降低。肝硬化病人使用葡萄糖时其血浆磷值的降低比正常人为显著。碱中毒，特别是呼吸性碱中毒时，由于细胞磷的摄取显著增加;糖酵解促进磷酸化，结果磷被消耗，引起低磷血症。

　　3.磷的丢失过多见于应用利尿剂、低钾血症、低镁血症(如酒精中毒)等，上述因素使尿磷排泄增加而引起低磷血症。

　　4.维生素D缺乏维生素D缺乏或肾的1-α-羟化酶障碍，使1，25-(OH)2-D3产生减少，表现有继发性甲状旁腺功能亢进，肾磷排泄显著增加，引起低磷血症。

　　5.肿瘤伴有骨软化常为血钙正常低磷血症性骨软化。其发生认为是与肿瘤释放一种1-α-羟化酶障碍因子有关。

　　二、肝病时骨疾病

　　(一)骨质疏松

　　1. 肝病时，特别是有阻塞性黄疸患者，常有脂溶性维生素吸收不良和钙吸收障碍，可发生骨质疏松，其中以胆汁性肝硬化为多见。酒精性肝硬化也可并发骨质疏松，其发生系酒精刺激肾上腺皮质引起皮质素的分泌，致使肠钙吸收降低，抑制1，25-(OH)2-D3向小肠黏膜细胞移动、减少结合钙蛋白的生物合成，通过影响维生素D的代谢，改变血浆钙磷水平，结果骨形成减少和骨吸收亢进，引起骨质疏松。酒精尚可导致钙和镁的缺乏，低钙血症刺激甲状旁腺分泌ATP，使骨吸收增加;镁缺乏常伴有低钙血症，致使发生骨质疏松。慢性重症肝炎、红斑狼疮性肝炎、中毒性肝病时也偶见骨质疏松发生。终末期肝病骨质疏松的患病率为90%~60%，特别在胆汁淤积性和酒精性肝病时，这些患者中维生素D吸收不良和酒精对骨代谢的直接影响可能是主要的发病机理。近来报告乙型肝炎和丙型肝炎引起的肝硬化病人中骨质疏松患病率也高达53%。肝移植病人在移植后3~6个月骨量减少15%~24%，导致在移植后1年内骨质疏松发生率高达30%~50%。大剂量免疫抑制剂尤其是激素的应用是导致骨量丢失的主要原因。

　　(二)佝偻病与骨软化

　　由肝炎、肝硬化所致的佝偻病与骨软化，直接与维生素D的吸收障碍有关。胆道梗阻时25-OH-D3的肠肝循环中断，引起维生素D缺乏可导致骨软化发生。

　　原发性胆汁性肝硬化(简称PBC)，引起佝偻病与骨软化的机理为：①肝脏缺乏25-羟化酶，使血清25-OH-D3的浓度降低，呈现骨骼脱钙，可引起骨软化和骨质疏松。骨活检最常见的是骨软化，偶而发生或组织学证明伴有甲状旁腺功能亢进。大鼠试验证实，结扎胆道可降低肝脏维生素D25-羟化酶的活性。②1-a-羟化酶损害，使1，25-(OH)2-D3的产生减少。③多数作者提出PBC时有25-OH-D3的肠肝循环中断，引起维生素D缺乏。④考来烯胺治疗时，考来烯胺与胆酸结合，影响维生素D吸收和(或)钙的代谢，因此，可加速骨软化的发生。⑤肠钙吸收减少，肝病时由于分泌到肠腔的胆盐减少，阻塞脂溶性维生素的吸收，伴有钙磷吸收不良，此外，肠腔内不吸收的脂肪与钙结合成不溶性钙盐，也可影响肠钙吸收。⑥PBC病人维生素D结合球蛋白减少，但认为不是导致血清25-OH-D3浓度降低的原因。

　　酒精性肝硬化病人，血清中25-OH-D3水平降低和维生素D结合球蛋白缺乏。严重的进行性酒精性肝硬化病人有44%血清25-OH-D3降低，其发生是多种因素作用的结果，包括吸收不良、饮食摄取减少、暴露日光不足和酒精在维生素D代谢上的直接作用等。此外，肝硬化的血清钙与磷的浓度也常降低，也是引起骨软化的原因之一。

　　原发性胆道闭锁是儿童肝胆疾病中引起佝偻病的最重要原因。有关这方面的研究资料较少。Kobayashi等报告39例无改善的肝外胆道闭锁，其中23例发生佝偻病。Daum等指出，胆道闭锁病人有血清25-OH-D，降低，系因25-羟化酶缺乏和维生素D吸收障碍所致。口服25-OH-D3后可获治愈和防止佝偻病发展。

　　抗惊厥药治疗后15%~50%病人发生低钙低磷血症，部分病人发生佝偻病与骨软化。肝性骨营养不良发生机理可能为：①药物损害维生素D代谢。抗惊厥药可引起肝微粒体P450氧化酶活性增高，且与氨基吡啶相竞争，加速类固醇激素代谢。由于肝对维生素D分解加速，使血清25-OH-D3水平降低，继之钙吸收不良，最后引起低钙血症和手足搐搦症。②抗惊厥药直接作用在无机盐代谢，抑制各组织阳离子的运输。苯妥英钠抑制肠钙吸收。③抑制骨钙吸收。

　　(三)继发性甲状腺功能亢进

　　慢性肝炎、肝硬化、慢性胆汁淤积等肝病，由于肝性骨营养不良，当伴有维生素D缺乏时可引起继发性甲状旁腺功能亢进。可有低钙血症和骨软化，进而引起甲状旁腺增生。PTH引起破骨细胞的活性增加，致使尿磷和羟脯氨酸排泄增加。向血中释放的PTH量取决于维生素D缺乏的程度或对抗的严重度。维生素D严重缺乏时，多数病人有PTH活性增加，常伴有纤维性骨炎与骨软化等骨疾病同时并存。

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