性别分化异常病因概要：
性别分化异常的病因主要分为3方面：相关染色体和基因，性染色体决定性腺的发育方向，性分化的完成取决于诸多染色体和基因的协同作用，而不是单个染色体或基因作用的结果;性染色体数目异常或结构的畸变、易位、插入、环状结构等可引起性分化异常;其他染色体和相关基因，性发育或称原始性腺发育影响性别分化。
性别分化异常详细解释：
性别分化：性别分化异常，多发生在原始性腺分化的早期，因其病因不同，发生机制复杂。性别分化或称性分化是一个由受孕时染色体性别开始，性腺的发生和发展，直至最后内外生殖器形成的连续过程。从发生的前后顺序就可知性染色体决定性腺性别，性腺性别决定表现性别。在上述连续过程中的任何一个阶段受到影响或干扰，将出现性分化异常。
一、相关染色体和基因
染色体由脱氧核糖核酸(DNA)和其他蛋白复合物构成，它内含从上一代传下来的遗传信息。染色体从上一代(母细胞)传到下一代细胞(子细胞)要经过有丝分裂和减数分裂两种形式。有丝分裂的主要特点是一个母细胞分成两个子细胞，而在有丝分裂期前，母细胞的DNA已完成复制，使其具备有两套含有同样遗传信息的染色体，这样可以确保两个子细胞获得的染色体将是相同的。而减数分裂的结果则是单体精子和卵子的形成，各有22条染色体和一条性染色体，精子性染色体为X和Y，卵子只有X。卵子受精后成为双倍体即：46，XY(男性)或46，XX(女性)。每个染色体上有数目不等的基因，2000年2月16日公布的人类基因组初步结果显示，人类的基因约在2万7千个左右，而最终的基因数可能不到4万个。
性染色体决定性腺的发育方向。在人的胚胎发育中，向女性方向发展是一种固有的趋势.Y染色体的存在使性腺朝睾丸方向发展，然而性分化的完成取决于诸多染色体和基因的协同作用，而不是单个染色体或基因作用的结果。
(一)染色体性别
20世纪初，科学家从昆虫身上发现了和性别有关的染色体，分别命名为X染色体和Y染色体。20世纪20年代Morgan认识到人类也存在着同样的性染色体。但直到20世纪瓦六十年代随着细胞基因技术的发展，才得以最终证实。
1.Y染色体：Y染色体较小，至今发现有53个基因，它含有大量的无编码功能的重复DNA顺序(又称垃圾基因，junk gene)。Y染色体的一小部分区域和X染色体的序列相同。在这个区域的基因和DNA序列可像常染色体基因出现不同性染色体之间的重组和配对，这个区域则被称为假常染色体区域(Psudoautosomal region.PAR)。在Y染色体PAR有两个，一个位于短臂(p)末端有2600个碱基对，另一个在长臂(q)的末端有500个碱基对。Y染色体的主要部分由Y染色体特异的序列构成，不和X染色体相对应，其中包含有精子发生和性分化所必需的基因。
Y染色体上有使性腺分化为睾丸的睾丸决定因子存在(Testis-determining factor，TDF)。自20世纪70年代开始，H-Y抗原、Bkm、ZYF曾被认为是TDF基因，直到20世纪90年代，Sinclair等分离出的SRY基因(Sex-determining Region on Y，SRY)到目前为止被确认是TDF的最佳候选基因。SRY基因位于Yp末端，紧邻PAR，有35000碱基(kilobase，kb，千碱基)，相应编码含223个氨基酸的蛋白;其结构中含有一个高游动组盒(High-mobility group box，HMG box)，这个HMG BOX提示SRY可能是其他涉及性分化基因的转录调节因子，如SOX-9(SRY-related HMG-box gene，SOX)。应该承认SRY激发睾丸发育的机制仍不十分清楚，有可能以激活因子或抑制因子的形式对靶基因的转录进行调控，但对性别决定作用则不容质疑。在临床上，XY女性和SRY基因的突变有密切的关系，而XX男性则是由于异常的重组可导致X染色体携带SRY。
2.X染色体：X染色体较Y染色体大，基因数也相应较多。X染色体和Y染色体在2亿年前来自于相同的古老的常染色体，而Y染色体在生物进化过程中人部分已退化。这两个性染色体之间较高的同源性可以说明这个问题，其同源性表现为两个方面，一是X染色体的PAR和Y染色体的PAR呈同源性，二是Y染色体分化区的较多基因和X染色体有同源性。女性的正常核型为46，XX，但其中只有一条X染色体从遗传学角度来说是有活性的，在克氏征，XXY或XXXY等表型虽然X数目多于Y染色体，但仍有睾丸而无卵巢。
Xp21上的DAX1基因(dosage-sensitive sex reversal，adrenal hypoplasia congenira critical region on the X chromosome，gene l)被认为与肾上腺的发育和性分化有密切的关系，基因约有160kb，编码的蛋白属于类固醇激素受体，显示其作用可能为转录因子。在性分化方面，研究发现，在XX女性中DAX1基因通过抑制诸如SOX9等基因，导致卵巢发育，在XY男性中，若DAX1基因出现复制，则会出现睾丸分化停止，并导致性逆转(sex reversal)，所以DAX1基因又称为抗睾丸因子，其在性分化中的功能可能是抑制男性发育过程中的有关基因，作用机理是以协同抑制因子的方式，使SFl (steroidogenic factor l，SF1)不能激活相应的靶基因如SOX9等基因，而SRY则能解除这种抑制。另外一方面，DAXI基因的突变会导致肾上腺发育不良。
性染色体数目异常或结构的畸变(易位，插入，环状结构等)，也可引起性分化异常。
(二)其他染色体和相关基因
性分化的完成不仅需要X、Y染色体的参与，也需要其他常染色体有关基因的加入，而这些基因的发现往往是通过对临床性逆转和男性假两性畸形病例的研究而获得。
SOX9基因位于17q24-25，和SRY基因一样属于SOX转录因子家族，它在骨形成和性分化中起重要的作用;SOX9基因的一个重要的下游基因为苗勒管抑制物基因(Mullerian Inhibiting Substance，MIS)，它的突变将完全抑制MIS基因的转录，此外，SOX9基因还可以和性分化有关基因相互作用，如DMRTI基因、SOX3基因等;而它的突变在临床上可引起肢体屈曲性发育不良(Campamelic dysplasia，CD).其中部分病人(46，XY)出现性逆转，表现为女性外阴、女性生殖管道。WTl(Wilm's tumor gene l，WTl)基因同样被认为同性分化有关，其基因位点位于11p13.有10个外显子，编码的蛋白是一个转录因子有肿瘤抑制作用，研究发现WT1在肾脏和性腺均有表达。临床上，它的突变可引起Denys-Drash综合征，并在部分46，XY病人中出现性逆转，这说明WT1基因和性分化有关。Flejter等对性逆转病人的研究发现9p最远端区域和性分化有关，特别是9p24，3，随后Raymond等则在这个区域发现DMRT1基因，在成人，它只在睾丸中表达。研究者注意到，在这些基因突变中，只有一部分病人出现性逆转，具体机制不是十分明了，一个可能的解释是和相关突变基因的外显率和表达的多样性有关。另外发现，XH2、DHCR7等基因也和性分化有关。
从一些常染色体和X染色体有关基因引起的性逆转和男性假两性畸形病例情况来看，性分化过程远比想象的要复杂，而且有些相关基因除了性决定功能外还有其他功能。在整个性分化过程中，男性分化远较女性分化复杂的多，一些具体的机制至今欠明，有待进一步探索。
研究发现，男女差异在受孕时就已出现，表现为胎儿大小有差别，体外研究也发现，受精后2天的男性胚胎之平均细胞数大于女性胚胎且表现出更强的代谢活性。一些学者认为此种差异和性染色体有关，Y染色体有加速生长作用而X染色体则有阻止作用。因此有人认为，性分化可能在生殖嵴形成前就已发生。二、性腺的演化
性腺的演化分为两个阶段：①中性发育或称原始性腺发育;②性腺分化：前一阶段性腺为中性，有午非管和苗勒管各一套;后一阶段性腺开始分化，若是男性，性腺发育成睾丸，午非管发育成男性生殖道结构而苗勒管结构退化;若是女性，性腺发育成卵巢，苗勒管发育成女性生殖道结构而午非管结构退化，睾丸分化发育的速度大于卵巢，这和Y染色体有关。至于外阴部的分化和生殖管道的发育或退化则很大程度上依赖于睾酮和MIS。
(一)睾酮(TT)
胎儿第8，9周，Leydig细胞在胎盘绒毛膜促性腺激素(HCG)的刺激下分泌TT。TT是睾丸分泌的主要激素，对午非管男性化起重要作用。在男性化发生后，胎儿的TT水平下降，并在孕期后半段在黄体激素(LH)的作用下保持低水平，维持阴茎继续生长。应该指出，胎儿发育中，睾酮经5α-还原酶转化而成的双氢睾酮(DHT)在胎儿外生殖器男性化中起了非常重要的作用。
此外，T和DHT必须和雄激素受体(Androgen receptor，AR)结合才能起作用，目前已知AR基因定位于Xq11~13，有8个外显子，是类固醇受体超家族一员，它是一个转录因子，对相应靶基因的转录有调节作用，其DHT的亲和性高于TT。AR结构的破坏，如基因突变，部分缺失等，会引起一些性分化异常疾病如雄激素不敏感综合征等。
(二)MIS
睾丸MIS的合成和曲精小管的出现是相互关联的，它是睾丸最早分泌的激素，由Sertoli细胞分泌。MIS被认为是TGF-β(Transforming growth factor，TGF)家族一员。人的MIS基因已定位于19p13.2 ~13.3，约4kb，有5个外显子。人的MISⅡ型受体位于12q12～q13，有II个外显子。MIS通过MISⅡ型受体起作用。MIS的转录需要其他因子的参与，如受SFI、SOX9的调控。MIS和SRY的组织特异性以及互补的个体发育特性提示SRY可能诱导MIS转录，但这种转录调控是间接的。MIS导致苗勒管退化。
