职业性呼吸系统疾病病因概要：
职业性呼吸系统疾病的病因主要分为2大方面：病因，包括刺激性气体和烟雾、无机/有机粉尘和呼吸道致癌物;发病机制，与直接损伤作用、化学炎症性损伤和呼吸道损伤的细胞机制有关。
职业性呼吸系统疾病详细解析：
病因：
可造成职业性呼吸系统损伤的职业性有害物可包括如下几类：
(一)刺激性气体和烟雾
常见如金属与类金属烟雾，硫酸、硝酸、氯气、光气、氨、硫酸二甲酯、氟代烃类、百草枯、失火烟雾等。吸入高浓度上述气体的某一种后，可引起急性呼吸道刺激性炎症，如急性咽喉炎、气管炎、支气管炎、肺炎、肺水肿、ARDS等;长期较低浓度吸入后，则可引起呼吸道的慢性炎症如慢性支气管炎(chronic bronchitis)、喘息性支气管炎(astbmaticbronchitis)以及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等。
(二)无机粉尘
致纤维化粉尘有二氧化硅粉尘、硅酸盐尘(如石棉、滑石、水泥等)、含碳粉尘(煤尘、炭黑、石墨等)、金属粉尘(如铝、铁等)、混合性粉尘(如电焊尘)、人工无机粉尘(如金刚砂、玻璃纤维、人造矿物棉)等，这些均可致肺纤维化，引起各种尘肺。非致纤维化粉尘主要有金属锡、钡、锑等可引起肺内沉着症。
(三)有机粉尘
主要包括动、植物及其蛋白成分、微生物(真菌、细菌及其内毒素)粉尘、某些药物等，可引致职业性哮喘、职业性变应性肺泡炎、棉尘病以及有机粉尘毒性综合征等。
(四)呼吸道致癌物
主要有砷、氯甲醚、焦油，可致支气管肺癌;石棉可致肺间皮细胞瘤等。
发病机制：
(一)直接损伤作用
高浓度的刺激性气体可直接造成上呼吸道黏膜的灼伤、炎症、水肿、腐蚀、坏死、溃疡等病变，造成呼吸道阻塞、窒息。
(二)化学炎症性损伤
1.气道的清除与防御功能 气管与各支气管由黏膜、肌膜与外膜等结构组成，黏膜表面主要为柱状纤毛上皮，间有分泌液状细胞。在微生物与外来有害粉尘、气体刺激下，杯状细胞增多，分泌黏液，纤毛摆动亦随之增强，以排除异物，即生自我防御功能。如果纤毛上皮细胞遭遇长期刺激，或温度过高、过低，或pH值发生变化，或有毒气体影响等，均可使其活动受限，且易脱落，并可化生为扁平上皮细胞或杯状细胞，黏膜下黏液腺亦增生肥大，分泌亢进;过多分泌物和有害物质滞留于气道，即构成支气管阻塞及细菌繁殖生长的条件，加速气管支气管树的病理性损伤过程。
2.咳嗽反射与刺激反射 支气管黏膜外面的肌膜层，由环行和纵行肌纤维构成，其收缩与松弛决定气道口径大小;吸入粉尘或化学刺激物后，可使气道感受器兴奋，传入冲动并引起咳嗽反射及刺激反射。气道的刺激性炎症以及病变可使这些感受器更为敏感化，即便是阈下刺激也可使之发生冲动，诱发气道平滑肌痉挛，阻力增加—即“气道高反应性”(airway hyperresponslveness，AHR)，可见此一改变是通过迷走神经反射完成的。
3.肺泡上皮细胞与巨噬细胞 肺泡为气管支气管树的最后一级，其表面有两种细胞—单层扁平上皮细胞(Ⅰ型细胞)及颗粒分泌细胞(Ⅱ型);前者为肺气血屏障的主要组成部分之一，后者为分泌细胞，产生肺泡表面活性物质(alveolar surfactant)以稳定肺泡表面气一液接触面的面张力;Ⅰ型细胞受损时，Ⅱ型细胞可化生为Ⅰ型细胞以保持呼吸膜的完整。表面活性物表面常附有为数不等的游离的氧依赖性细胞—肺泡巨噬细胞(alveolarmacrophages，AM)，可吞噬、清除异物，避免损伤，是肺防御机制的主要组成因素。
4.肺间质及呼吸膜 胶原纤维、网状纤维、弹力纤维构成一个支持肺泡、肺泡囊、肺泡道、毛细血管和细支气管的连续网，并维持肺泡和支气管等结构的正常弹性;肺泡间隔在由胶原纤维和弹力纤维等结缔组织形成的支架中，也有成纤维细胞及巨噬细胞存在。气道遭受微生物、毒物、粉尘侵袭时，这些结缔组织可发生变性与断裂、使有关结构失去支持，形成管腔扭曲、闭塞、塌陷，肺泡融合。肺毛细血管与肺泡共同组成呼吸膜，其结构由肺表面活性物质、肺泡上皮及基膜、肺间质、肺毛细血管基膜和内皮组成。作为气血交换屏障，任何一部分受损必然会影响气体交换，如哮喘及慢性阻塞性肺疾病时，由于通气障碍可使这些不通气的肺泡形成死腔，残气量增加，影响氧与CO2的弥散;又如，肺泡壁结缔组织变性断裂可形成融合性肺泡，其结果是使肺泡表面积减少，毛细血管床减少，从而也影响到气体的正常交换;肺部炎症、渗出、水肿等会使呼吸膜加厚，从而障碍气体交换。由此可见，呼吸系统不同结构在职业性有害物质作用下，会导致临床上常见的炎性疾病(如鼻咽炎、支气管炎、肺炎)、肺水肿、支气管哮喘、肺气肿、肺肉芽肿及肺纤维化等，其结果是减弱或丧失呼吸系统的防御功能及气体交换功能。
(三)呼吸道损伤的细胞机制
职业性呼吸系统损害的部位主要包括肺泡结构及气道两个方面;疾病的发生过程则可以是急性损伤及慢性进行性损伤两种类型。但无论从何种角度看，呼吸道组织细胞的破坏与修复过程在疾病的发生发展中都占有重要地位。
1.组织细胞破坏 呼吸系统的主要防御细胞是中性粒细胞( neutrophil，Neu)及肺泡巨噬细胞。职业性粉尘或有毒气体侵入呼吸道后，Neu和AM可迅速由肺微血管内动员至肺间质或肺泡腔，吞噬外来的异物，并可能产生如下效应：
(1)产生氧化物 细胞对异物的吞噬过程可以是缓和的，只是单纯地吞噬颗粒、降解或蓄存，如对细菌或铁颗粒等;也可以是更为剧烈的，它伴有超氧阴离子(superoxide anion，O2-)及其他氧化物质如过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)，羟自由基(hydroxylanlon，·OH)等的产生，其量可达正常水平的2～20倍，从而可导致细胞自身，特别是细胞膜的氧化(脂质过氧化)损伤，结果造成细胞膜通透性增加，生活能力降低，并加快了细胞的破坏速度。这些反应的程度取决于吸入物质的毒性、剂量，以及吞噬细胞被激活的程度;此外，氧化产物尚可破坏其他类型的细胞，如红细胞、内皮细胞及成纤维细胞等，也可影响肺组织基质成分，如使胶原及透明质酸增多、黏度降低等。
(2)分泌蛋白酶 激活的吞噬细胞(Neu、AM)表现为活力增强、氧化代谢增强，产生即刻型超敏及不同程度的脱颗粒现象，加速合成与分泌中性蛋白酶，如胶原酶、弹性蛋白酶、糖苷酶、磷酸酯酶、骨髓过氧化物酶及过氧化氢酶等。这些酶的释放可促使细胞溶解、破坏，造成肺组织结构瓦解。如构成肺框架结构的胶原可被特异胶原酶所降解;特发性肺纤维化、石棉肺及发生ARDS时，支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中可存在大量游离的肺泡胶原酶;肺的另一种结构蛋白—弹性硬蛋白也可被由Neu中大量分泌的弹性蛋白酶所破坏，该酶与ARDS的形成以及进行性肺气肿的发生有关;弹性蛋白酶尚可破坏肺内许多重要基质成分如糖胺聚糖及黏蛋白，这些糖蛋白分子在肺内常作为围绕其他结构蛋白的外衣。
(3)释放炎性介质 激活的吞噬细胞可释放许多炎性介质，如趋化因子(chemotaticfactor，CF)、前列腺素(prostaglandin，PG)PGF2a及PGE2、补体因子(complementfactor)及血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)o实验证明，棉尘浸出液可使动物巨噬细胞产生PGF2a、PGE2、PGI2以及血栓素(thromboxane，TX) TXA2;棉尘内毒素可使Neu集聚于肺部，产生黏性并附着于血管内皮细胞壁，导致肺毛细血管压增加，产生氧化物质并分泌白三烯(leukotriene，LT) LTC、蛋白水解酶及白介素-1(inerleukin-1.IL-1)，引起肺部炎症、支气管收缩及发热反应等，IL-1则可介导T淋巴细胞产生IL-2.继而诱导产生抗体，促进成纤维细胞增生及胶原合成，同时也促进胶原酶及前列腺素的分泌。近年还证明，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)TNF2a基因多态性(genepolymorphism)可能与煤工尘肺纤维化严重程度相关。
(4)肉芽肿形成 AM对异物的另一反应是形成肉芽肿(granuloma)。肉芽肿可存在三种类型，即：①异物型，由巨噬细胞聚集而成，中心是吸入的物质，可存在上皮样细胞及巨细胞，多属良性;②成纤维细胞型，由致密围绕的成纤维细胞及纤维细胞构成，无上皮样细胞，如矽肺;③过敏性肉芽肿，由巨噬细胞及上皮样细胞组成，如铍病及外源性变应性肺泡炎。以上肉芽肿与结核不同，一般不存在干酪化。
2.组织修复 肺的损伤效应主要发生于肺的细胞及基质，因此，肺的修复也主要涉及细胞的更新及基质的再形成。如近年研究认为，最为敏感的肺泡Ⅰ型上皮细胞损伤后，可被产生表面活性物质的Ⅱ型细胞代替，Ⅱ型细胞的增殖与损害则可促进肺纤维化的形成。在基质的修复方面主要涉及如下几个方面：
(1)纤维连接蛋白(fibronectin，FN)：为血浆正常成分，主要来自AM、上皮细胞、血小板、成纤维细胞等，它是一种重要的糖蛋白，可促进胶原合成，组织修复，并可吸附许多细胞表面受体(如成纤维细胞、内皮细胞等)及多种蛋白质(如胶原、变性胶原、纤维蛋白、黏蛋白、透明质酸、肝素)等，因此，它可以作为一种“胶”，连结基质蛋白与细胞表面。肺的FN可存在于肺泡毛细血管、上皮基底层以及间质，常有弹力纤维及胶原纤维共存;它也可包绕肺泡间隔平滑肌细胞。研究证明，石棉粉尘可刺激AM释放大量FN;进行性大块肺纤维化损害时，也可产生大量FN，但此时肺损害时AM及Neu所大量产生的蛋白水解酶如弹性蛋白酶又可消化FN，并导致肺基质结构的崩解与破坏，此即纤维连接的溶解，这已成为许多肺结构损害的一种重要机制。
(2)成纤维细胞(fifroblast，FB)：它广泛存在于肺泡间隔及支气管周围结缔组织鞘，其生物合成十分活泼，可产生FN、胶原及糖胺聚醣。研究证明，肺组织损伤及形成纤维化的部位均出现大量的FB;FB的移动及复制可受激素、环核苷酸、前列腺素等调节;许多FB可连接于FN表面。AM等细胞在致纤维化粉尘如矽尘及石棉刺激下，可释放成纤维细胞增生因子，使其在损伤部位动员、复制、合成胶原并形成纤维;此外，IL-1尚可使其产生胶原酶，并对结缔组织起调节作用。
(四)呼吸道损伤的免疾病理机制
许多与职业有关的粉尘、气体等，可作为非特异性免疫刺激物或抑制物作用于人体免疫系统，也可以作为抗原或半抗原物质由呼吸道进入人体，产生特异性抗原抗体反应或产生淋巴介质反应，导致呼吸道变应性疾病发生，如职业性哮喘(occupational asthrria)、外源性变应性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)以及过敏性肺肉芽肿病变等。前者主要涉及由IgE抗体介导的速发型变态反应;而后两者可能主要与抗原抗体复合物型以及与细胞免疫有关。
1.非特异性免疫反应 许多职业性呼吸系统疾病如尘肺，体内大多有抗体如IgG、IgA、IgM水平的增高，增高程度与病变程度相一致;这种抗体反应表明了机体的免疫防御功能，也表现了这些吸入外来物的免疫佐剂作用口临床观察尚发现矽肺患者可伴有结缔组织疾病如硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，体内白家抗体如类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、免疫复合物(IC)、总补体水平往往增高，均提示粉尘可以刺激B淋巴细胞活性，引起抗体过度分泌，并使抑制性T细胞(T8)功能受抑制;疾病的过程中也可能有自家(身)免疫机制的参与。职业性有害物质如矽尘、石棉或金属粉尘烟雾进入人体后，可通过不同的途径影响细胞免疫，常表现为细胞免疫功能低下，使机体对感染的防御功能以及对肿瘤细胞的免疫监护功能降低。
2.特异性免疫反应
主要表现为以下几个方面：
(1)与呼吸道免疫反应有关细胞 在肺泡水平上，AM仍然是最初的靶细胞，AM吞噬外来颗粒，并储存、消化或转运，同时也将信息传递给其他免疫成分细胞，如：①引起血液嗜酸性粒细胞(Eos)在气道急剧集聚，嗜酸性粒细胞浸润是过敏性哮喘的特征之一，它与产生气道高反应性及气道迟发反应有关，它可释放LTC、PAF等介质，并产生毒性碱性蛋白质(toxic alkaline protein)及嗜酸性阳离子蛋白质(acidophilic cationic protcin)，引起气道上皮细胞脱落。②肥大细胞(mastcyte，MC)，肺内80%以上的肥大细胞环绕于气道周围，越是末端密度越高，它在哮喘发病中起关键作用。职，业性抗原物可穿透支气管上皮细胞连接部直接接触黏膜下的肥大细胞，并使之释放肥大细胞介质，而产生生物学作用。③B淋巴细胞(B-IC)，及T淋巴细胞(T-LC)在抗原作用下，B-LC合成IgE等抗体增加;T-LC主要是辅助淋巴细胞CD4.可通过淋巴因子IL-3、IL-4、IL-5等参与哮喘的抗体合成及气道慢性炎症反应。某些职业性抗原如铍或有机粉尘可致敏T-LC，使其释放淋巴因子，如巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、转移因子(TF)、淋巴毒素(LT)，发炎因子(IF)及干扰素等，参与肺部炎症或肉芽肿反应;其他尚有Neu、嗜碱性粒细胞、血小板等细胞，均可参与免疫过程并释放各种免疫介质。
(2)免疫介质 以上所述几种细胞均可产生介质，发挥相应的生物学作用。介质有两类：①原发介质即颗粒伴随介质，包括组胺(histamine，HA)、嗜酸性粒细胞趋化因子(eosinophilic chemotactic factor，ECF)、中性粒细胞趋化因子(neutrophilic chemotacticfactor，NCF)、各种中性蛋白酶、酸性水解酶、肝素糖蛋白等。②新生成的膜衍生介质，包括由细胞膜花生四烯酸经脂氧酶途径产生的白三烯(LTA4.LTB4.LTC4.LTD4等)，以及经环氧酶途径代谢生成的前列腺素(PGD2.PGF2a、PGE2.PGI2等)、血栓素;此外，尚有血小板活化因子。
以上介质可引起不同的生物学效应，除PGE2.PGI2外，大多可产生支气管平滑肌收缩，黏膜水肿，黏液分泌增多、炎症细胞浸润以及上皮脱落、管腔栓塞等效应;此外，PAF尚可增加肺阻力，降低肺顺应性，引起大范围组织炎症等作用。这些改变正是多数职业性哮喘及许多职业变应原作用于气道后所产生的免疾病理学基础。
