乙型肝炎病毒感染病因概要：
乙型肝炎病毒感染主要是HBV在肝外组织中可潜伏下来并导致相应病理改变和免疫功能的改变。主要由于机体的免疫应答所致，也有可能是由病毒本身引起组织损伤。其中慢性乙型肝炎病毒携带者的发生机制可能与年龄、遗传等因素有关。
乙型肝炎病毒感染病因详细解析：
【病因机制】
乙型肝炎病毒感染的基因组又称HBVdNA，由3200碱基对组成，为环状部分双股DNA，分为长的负链(L)和短的正链(S)两股。L链有4个开放读码区(S、C、P、X区)。乙型肝炎病毒(HBV,hepatitis B virus)是嗜肝脱氧核糖核酸病毒(Hepadnavirus)科中哺乳动物病毒属的一员，其他成员包括土拨鼠肝炎病毒(wood-chuck hepatitis virus，WHV)和地松鼠肝炎病毒(ground squirrel hepatitis virus，GSHV)。而鸭乙型肝炎病毒(duck hepatitis B virus，阱tBV)则为该科中另一属，禽病毒属的代表。
乙型肝炎病毒感染HBV通过注射或破损的皮肤、黏膜进入机体后，迅速通过血流到-达肝脏和其他器官，包括胰腺、胆管、肾小球基底膜、血管、皮肤、白细胞和骨髓细胞等。HBV在肝外组织中可潜伏下来并导致相应病理改变和免疫功能的改变。
乙型肝炎病毒感染的组织损伤主要由于机体的免疫应答所致，但也不排除病毒本身引起组织损伤的可能性。引起肝组织损伤的发生机制有下列4个可能性：
1.急性自限性HBV感染时，受感染的肝细胞膜上由于存在HBeAg、-HBtg(现在认为也包括BBsAg)和HLA.I类抗原的双重表达而被HBV抗原致敏的、HIA-I类抗-原限制的细胞毒性CD8+细胞(CTL)通过双重识别作用而导致肝细胞溶解。与此同时，辅助性CD4+细胞通过其表面的HLA一Ⅱ类受体与B细胞上表达的HBsAg、HBcng及HLA-Ⅱ类抗原相结合而被激活，并反过来促进B细胞释放抗-HBs而达到清除HBV的效果。
2.HBcAg
在肝细胞上表达直接引起细胞病变。细胞培养实验证明，肝细胞上单独表达HBsng时不产生细胞病变;而表达HBcAg时则产生细胞病变。同样，在慢性乙型肝炎病毒感染患者肝细胞上经常表达HBcAg和HBsAg，而在无症状HBsAg携带者的肝细胞-上则仅有HBsng表达。
3.HBsAg
在肝细胞内高度表达但分泌不足。在HBsAg转基因小鼠中观察到，由于小鼠肝细胞只能表达大分子HBsng蛋白而不能表达小分子}msAg蛋白，因而前-者得不到后者的帮助来分泌出肝细胞外，结果引起肝细胞损伤。这种肝细胞呈现如人患乙型肝炎病毒感染时肝细胞的“毛玻璃”状改变。
4.同时或重叠感染其它嗜肝病毒。同时感染HBV和HDV的人，其肝损害较单独感染HBV者为严重，常导致重型或暴发型乙型肝炎病毒感染，其发生率远高于单独感染HBV者。HBV感染者重叠感染任何一种其它嗜肝病毒时，肝损害也明显加重。
虽然HBV引起肝细胞损伤的确切机制还不清楚，但是免疫复合物引起的肝外损伤却比较肯定。急性乙型肝炎病毒感染早期偶尔出现的血清病样表现很可能是循环免疫复合物沉积在血管壁和关节腔滑膜并激活补体所致。此时血清补体滴度通常显著下降。在慢性乙型肝炎病毒感染时循环免疫复合物也可沉积在血管壁，导致膜性肾小球性肾炎伴发肾病综合征。在肾小球基底膜上可检出HmsAg、免疫球蛋白和补体C3。免疫复合物也可导致-结节性多动脉炎。这些免疫复合物多是抗原过剩的免疫复合物。
乙型肝炎病毒感染慢性化的发生机制还未充分明了，但有证据表明，免疫耐受是关键因素之一。由于HBeAg是一种可溶性抗原，HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受。免疫抑制与慢性化有明显关系，如慢性肾炎长期接受血液透析治疗者、唐氏(Down)综合征、麻风病患者等，HBV感染多呈慢性。慢性乙型肝炎患者HLA基因型分析结果表明，慢性-化与遗传因素有关。
慢性乙型肝炎病毒携带者的发生机制可能与年龄、遗传等因素有关。初次感染HBV的年龄越小，慢性携带率越高，可能由于免疫系统发育未成熟所致。成人急性乙型肝炎恢复后长期携带HBsng可能与遗传因素有关。如纽约华人初次感染HBV后，HBsAg携带率显著高于白种人。我国HBsng携带者多呈家庭聚集现象，符合常染色体隐性遗传的趋势：
近年来注意到各种细胞因子在乙型肝炎发病机制中的作用。在严重肝损害的乙型或丙型肝炎患者血清中，肿瘤坏死因子(TNF)及白细胞介素1、6(IL-1、IL一6)水平均显著高于健康人及慢性迁延性乙型或丙型肝炎患者。这些细胞因子的产生可能与T细胞与抗原之间的相互作用有关，也可能是机体清除病毒的手段之一。
乙型肝炎病毒感染与肝细胞癌(HCC)的关系密切。其发生机制现在认为首先由于HBV在肝细胞内的整合，这是癌变的启动因素。整合后的肝细胞易于受到一系列的刺激而发生转化。HBV的X蛋白和截断的前$2，S多肽作为增强子可反式激活各种细胞促进因子，后者与各种生长因子的共同作用下，促进已整合的肝细胞转化。此外，某些原癌基因如N-ras基因可被激活，某些抑癌基因如P53基因可能产生突变，都可促进癌变的发生。
【病原学】
乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正嗜肝DNA病毒属.
1.形态和结构 HBV为直径42nm的球形颗粒，称Dane颗粒，由包膜、核壳和核心组成。包膜由HBsAg组成;核壳由己型肝炎核心抗原(HBcAg)组成;核心内有部分环状双链DNA和DNA聚合酶(图17—1)。
HBV感染者血清中电镜下可见3种不同形态的颗粒。第一种为直径22nm的小球形空心颗粒。第二种为22nm x40一100nm的管状颗粒。以上两种颗粒均为包膜成分。不含病毒的核酸。第三种为直径42nm的双层球形颗粒。内含病毒核酸，称Dane颗粒，即为HBV颗粒。
2、基匿组的结构、功能及其编码蛋白。HBV基因组为部分环状取股DNA，由正链和负链组成，负链为长链，呈闭合型的环状DNA，全长约3200个核苷酸，有转录和翻译蛋白的功能。正链为短链，呈半闭合型的环状DNA，全长为负链的50%一75%，与负链以碱基配对方式结合成双股DNA。正链没有转录和翻译的功能。负链DNA 5‘端有11个碱基(bp)组成的重复序列称为DR1。同样，在正链DNA 5’端也有11个碱基组成的重复序列，称为DR2。DRI和DP2是HBV DNA成环和病毒复制的关键区域，与病毒复制有关。
HBV负链DNA有4个开放读框区(open reading frame，ORF)，分别为S、C、P和X基因区。
(1)S基因区：全长为1167bp，由S基因、前S1基因和前S2基因组成。S基因全长678bp，编码226个氨基酸的S蛋白或主蛋白，即HBaAg。前S1和前S2基因分别全长为324bp和165hp.编码108个和55个氨基酸的前S1蛋白和前S2蛋白。前S2蛋白和S蛋白结合称为中蛋白(middle protein)。前S1蛋白、前S2蛋白和S蛋白结合称为大蛋白。大蛋白、中蛋白和主蛋白均是构成HBV包膜的成分。
HBsAg在HBV感染人体后，可在肝细胞内及血液循环中出现。HBsAg为HBV的包膜蛋白，本身并无传染性。但因HBsAg和HBV颗粒常同时存在，因此，HBsAg也是HBV感染和传染性的标志。当HBV长期感染后，HBV DNA可以与宿主细胞DNA整合。在复制型HBV DNA消失后，HBV复制停止，体内仍有整合型HBV DNA，此类病人仍可产生HBsAg.血清HBsAg持续阳性而HBV DNA阴性。
HBgAg可以有a、d/y和r/w抗原决定簇，“a”为共同抗原决定簇。d/y和r/w为相互排斥的抗原决定簇。随着不同抗原决定簇的组合.HBsAg可以分为多个亚型。在国内以adr、adw和ayw亚型最多。不同亚型分布随地区而异。北方地区以adr为主，南方地区以adw和adr为主。新疆、内蒙古和西藏少数民族地区以ayw为主。“a”抗原决定簇为中和抗原决定簇，对各个亚型有交叉保护作用。
HBsAg可以诱生乙型肝炎表面抗体(抗一HBs)。抗一HBs可以结合HBsAg，是HBV的中和抗体。它的出现一般标志HBV感染康复。机体已对HBV产生特异性免疫。前S1蛋白(Pre-S1)和前S2蛋白(Pre-S2)在HBV感染的早期出现，是HBV复制和传染性标志。Pre-S1和Pre-S2含有中和抗原决定簇，并有促进细胞免疫的作用.可以诱生较强的对HBV免疫保护功能。Pre-S1和Pre-S2可以与肝细胞膜上的受体结合，使HBV吸附于肝细胞表面，与HBV感染肝细胞的机制有关。前S1抗体(Pre-S1，antibody)和前S2抗体(Pre—S2.antibody)亦是HBV中和抗体，较抗-HBs出现时间早。
(2)c基因区：有前c基因和c基因，全长636hp。其中前c基因为87bp，可以编码29个氨基酸的信号肽(signal peptide)。c基因有549bp，可以编码183个氨基酸的乙型肝炎核心抗原(HBeAg)。前c基因和c基因均有起始密码子(ATG)。从前C基因开始编码。连续编码至C基因，可以产生己型肝炎e抗原(HBeAg)前体蛋白，由信号肽引导至细胞内质网，在前C区蛋白氨基端除去19个氨基酸和C蛋白羧基端除去富含精氨酸区而形成HBeAg。HBeAg可以分泌到细胞外在血清中检出，为HBV复制和有传染性的标志。其诱生的乙型肝炎e抗体不是保护性抗体。出现HBeAg阴性，抗-HBe阳性血清转换时，常标志HBV复制减少，传染性减轻，这是对野生株感染而言。但在发生前C区G1896A突变时，使前C区第28位密码子由TGG变为TAG成为终止密码，不能产生HBeAg;或c区基本核心启动于(BCP)A1762T和G1764A联合突变时，HBeAg产生明显降低，均可引起HBeAg阴性的HBV感染。
c基因起始密码子ATC启动后，可编码HBcAg。HBcAg可以分布在肝细胞的胞核、胞浆和胞膜上。HBcAg有很强的抗原性，可以致敏B细胞产生高滴度乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)，出现时间较抗-HBs早，且持续时间长，可分抗-HBcIgM和抗一HBelgG2种抗体。抗一HBcIgM出现早，持续时间短，和HBV存在时间一致。因此，抗-HBeIgM阳性是HBV复制和有传染性的标志。而抗-HBelgG也不是保护性抗体。它的出现是HBV感染的标志，可能是既往感染，也可能是现症感染。HBcAg是细胞毒性淋巴细胞(CTL)的靶抗原，可以活化CTL，对HBV感染细胞产生细胞毒反应，有利于HBV的清除。游离的HBcAg在血清中很少，一般检测方法很难从血清检出，不作为常规检测。
(3)P基因区：是HBV基因组最长的开放读框区，与S基因区和部分c差因区及X基因医重叠。全长2496bp，编码832个氨基酸的P蛋白。具有DNA聚合酶、逆转录酶和RNA'酶H活性。在HBV前基因组RNA反转录为负链HBV DNA需要逆转录酶作用。在负链DNA转录为正链DNA需要DNA聚合酶作用。前基因组RNA反转录为负链DNA后，随即前基因组RNA由RNA酶H降解。因此，P蛋白在整个HBV DNA复制过程中起重要的作用。血清HBv DNA聚合酶(HBV DNA Polymerase)阳性为HBV复制和有传染性标志。
(4)X基因区：全长为462bp。编码含154个氨基酸的乙型肝炎x抗原(HBxAg)。HBxAg具有反式激活HBV基因的作用，增强HBV基因的复制和表达。同时，还有反式激活细胞内原癌基因的作用，可能与肝癌的发生有关。血清中HBxAg阳性是HBV复制和有传染性的标志。HBxAg可以诱生己型肝炎x抗体(抗一HBx)，与抗一HBC爰抗一HBe的意义相同，是HBV感染的标志。
HBV感染人体后，HBV标记物的动态变化见图17-4和图17-5。
3.HBV的复制、表达及感染细胞的过程 HBV侵入人体后，借Pre-S1和Pre-S2与肝细胞膜上的受体结合，吸附于肝细胞表面，脱去包膜后穿入肝细胞内，经脱去核壳，双股HBV DNA进入细胞核内成为共价闭合环状DNA(covalent closed circular DNA，ccoDNA)作为HBV复制的原始模板，转录为不同大小的mRNA，主要有3.5kb、2.4kb、2.1kb和0.8kb 4种mRNA。0.8kb mRNA编码HBxAg。2.1kbmRNA编码Pre—S2和S蛋白。2.4kbmRNA编码Pre—S1、Pre—S2和s蛋白。3.5kb TmRNA既是HBV前基因组，又可编码P蛋白、c蛋白和HBeAg前体蛋白。HBV前基因组(3.5kb RNA)作为反转录模板，经逆转录酶催化可以反转录为负链DHA，而负链DNA又可以作为复制的模板，在HBV DHA聚合酶的作用下;转录为正链DNA。新转录的正、负链DNA结合成为新的双股部分环状DNA，与上述编码的病毒蛋白在内质网中装配成新的、完整的病毒颗粒。“芽生”于肝细胞膜上，最后释放至肝细胞外，可以量新感染其他的肝细胞。
4.病毒变异 HBV是一种高复制、易变异的DNA病毒。在慢性HBV感染者体内，每24小时可复制1012一1013病毒体。因其逆转录酶缺乏自我纠错功能。在每次复制过程中约105核苷酸中有1个核苷酸发生究变形成变异株，因而在患者体内形成以一个病毒株为优势的多个变异株，称为准种cies)的病毒群。由于人体免疫压力、抗病毒和免疫药物如核苷(酸)类似物、乙肝免疫球蛋白(HBIG)等的应用，可以通过抗病毒药物选择作用，使敏感的病毒株逐渐减少.而不敏感的变异株逐渐增多成为优势株而发生耐药。HBV的变异可以发生在各个基因区。前c区基因变异，最常见为前c区第83个核苷酸(1896位核苷酸)发生由G被A替代，使第28位色氨酸(TGG)变为终止密码(TAG)，使HBeAg的产生终止。又如C基因启动子(BCP)发生变异，亦可使HBeAg阴性。而HBeAg是CTL的靶抗原，HBcAg的变异使CTL不能识别靶抗原，影响CTL对HBV感染细胞的杀伤，不能清除HBV，使HBV持久在体内存在和复制，成为慢性HBV感染。S区基因发生变异，在“a”抗原决定簇位点第124一147位氨基酸(aa 124—147)，尤其是145位aa发生变异时，引起“a”抗原决定簇位点发生变异，使乙肝疫苗免疫产生的抗一HBs，不能与变异病毒结合，引起免疫逃逸而致免疫失败，且在血清中同时检出HBsAg和抗一HBs。又如在aal22一124间发生插入变异时，可发生变异的HBsAg不能被一般试剂检出，出现HBsAg(一)的隐匿性HBV感染。前S区基因发生变异，亦可使Pre—S1和Pre—S2蛋白发生变异，不能被抗-Pre—S1，和抗一Pre—S2中和.引起免疫逃逸，P区和x区基因发生变异，可以影响及终止HBV的复制和表达。
HBV基因型是由HBV变异所致。目前可分为A、B、C、D、E、F、G、HB个基因型，并可分为多种亚型。世界不同地区流行的基因型不同，我国流行的基因型主要为B型和c型。目前认为，不同的基因型可能有不同的临床表现，对干扰素的疗效和预后亦不同。①B型较c型较早和较易出现HBeAg血清转换;②干扰素治疗效果，A型和B型优于c型和D型;③肝炎病变c型重于B型，而且较易发生肝硬化，但其确切机制尚不清楚。
HBV变异可影响病原学的性状、复制和表达、免疫机制、临床表现、疗效和预后等，给诊断和防治工作带来新的问题，需要加强研究。
5.抵抗力和易感动物 HBV对外界环境抵抗力很强。30—32℃可存活至少6个月;一20℃可存活15年。HBV能耐60℃l小时、98℃1分钟、乙醚6小时。121℃高温消毒20分钟、100℃煮沸2分钟、0.5%过氧醋酸、3%漂白粉液、5%次氧酸钠和环氧乙烷均可使HBV灭活。
黑猩猩是HBV唯一的易感动物。到目前为止，HBV的组织培养尚未获得成功。
【流行病学】
HBV感染呈世界性分布，根据世界各地医HBaAg阳性率的不同，分HBV感染高度、中度和低度流行区。人群HBsAg阳性率(2%的地区为HBV感染低度流行区，主要在北美、西欧、北欧、澳洲和南美南部地区;人群HBsAg阳性率2%一8%为HBV感染中度流行区，主要在东欧、前苏联、中东、中南美洲、地中海地区;人群HBsAg阳性率>8%为HBV感染的高度流行区，主要在非洲、东南亚等地区。HBV感染高度流行区的流行特征是感染多发生在婴幼儿.其HBsAg携带率接近全人群的平均携带辜，HBeAg阳性率很高，主要通过母婴传播、医源性传播和生活密切接触传播。低度流行区HBV感染主要发生在性乱者和静脉药瘾者。
全世界HBV感染者约4亿，亚洲、非洲和拉丁美洲地区约2.8亿，中国从1992年开展把新生儿乙肝疫苗接种纳人计划免痤为中心的预防措施以来，对控制HBV感染取得了显著的成效。中周卫生部网站2008年公告，根据1992年及2006年2次全国人群HBV感染血清流行病学调查对比结果的资料，全国1-59岁人群HBsAg阳性率已由9.75%下降至7.18%，已由HBV高度流行区进入中度流行区。1992年以来儿童感染HBV的人数减少了近8000万人，儿童HBV感染者减少了1900万人。城市、农村人群HBsAg携带率差异不显著.西部地区人群HBsAg携带率高于东部地区。l一4岁人群HBsAg携带率最低.为0.96%;5—14岁人群为2.42%;15—59岁人群HBsA8携带率晟高，达8.57%，与1992年调查结果相差不大。根据以上预防HBV感染取得的成绩，我们已经实现世界卫生组织西太区提出的<5岁儿童HBsAg携带率<2%的目标。也已经实现我国《2006—2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》提出的<5岁儿童.HBsAg携带率<1%的控制目标。
1.传染源 为HBV携带者和急性及慢性肝炎病人。慢性HBV携带者。作为传染源的意义最大。
2.传播途径 传染源的血液、唾液、精液、阴道分泌物、乳汁、泪液及尿等可检出HBV。主要通过以下途径引起传播：
(1)母婴传播：由携带HBV的母亲传给胎儿和新生儿，主要方式通过围生期传播。围生期传播经宫内感染约占5%左右。主要在分娩时，经HBV感染母亲的血液和体液把HBV传播给新生儿。HBsAg和HBeAg双阳性或仅有HBsAg阳性的母亲所生婴儿，如不接种乙肝疫苗，将分别有90%～95%及20%一40%成为HBsAg携带者。围生期感染HBV将长期或终生携带病毒。HBV感染常呈家庭聚集现象。主要通过母婴传播和家庭内水平传播所致。
(2)破损的皮肤和黏膜传播：主要通过未经严格消毒而卫反复使用被HBV污染的医疗器械、注射器、手术和牙科器械、采血针、针灸针、内镜、静脉内滥用毒品、修足、文身、扎耳环、共用牙刷和剃须刀等传播。
(3)输血和血制品传播：输入被HBV污染的血液和血制品后，可引起输血后乙型肝炎的发生。但近年来，由于对献血员进行严格筛选。输血后乙型肝炎的发生率已明显降低。
(4)性传播：HBV可以经性接触传播。对性接触者，一方HBsAg阳性，一方应作HBsAg检查，如HBsAg(一)且为HBV易感者，应作乙肝疫苗的预防接种。
但是，日常生活和工作接触，如在同一房间工作和居住、握手、拥抱、同一餐厅用餐、共用厕所等无血液暴露的接触，均不会传染HBV。吸血昆虫如蚊、虱、臭虫等引起传播尚未证实。
3.人群易感性 人群对HBV普遍易感。新生儿、易感儿童和高危人群应是重点预防对象。高危人群为HBsAg阳性者家庭成员中的易感者，接触乙型肝炎病人的医护人员、化验员、肾透析患者等应接种乙肝疫苗。
HBV感染无明显流行季节。发病呈散发性，不引起流行。
【自然史】
HBV感染人体后，随年龄不同，慢性HBV感染发病率亦不同.围生期或幼儿感染者，其发病率分别为90%～95%和25%一30%，而在青少年和成人感染者。则仅<5%。一般慢性HBV感染的自然史可分4期。
1.免疫耐受期(immune-toleraat phase)此期病人对HBV不发生或很少发生免疫反应，不能抑制和清除病毒，肝组织无肝炎和纤维化病变。临床无肝炎表现.血清HBV DNA水平明显升高，即HBVDNA>20 OOO 000lU/ml(>108c/m1)。血清HBsAg和HBeAg阳性，ALT正常。临床表现为慢性HBV携带者。
2，免疫清除期(immune clearance phase)对HBV出现免疫反应，肝脏产生免疫损伤和肝炎病变，并可抑制病毒。临床可出现肝炎表现，血清HBV DNA水平降低，血清HBeAg阳性.ALT异常，肝组织有肝炎和纤维化病变。临床表现为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。
3.低或非复制期(low or non—replicatire phase)
HBV呈低或无复制状态，肝脏无活动性病变。血清HBV DNA低于检测下限值(PCR定量法)。血清HBsAg阳性，血清HBeAg阴性，抗HBe阳性。ALT/AST正常，肝组织无活动性炎症。一般临床表现为非活动性HBsAg携带者(non-active HBsAg carrier).即慢性HBsAg携带者(chronic HBsAg carrier)：
4.再活动期(reaetivation phase)
部分非复制期患者可出现病毒再明显复制和肝脏炎症病变再话动;表现血清HBV DNA水平叉重新升高，ALT异常，肝组织有明显炎症。一般多为HBeAg阴性。临床表现为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。但少散患者亦可转为HBeAS阳性慢性乙型肝炎。
而在青少年和成人感染者，一般无免疫耐受期。HBV感絷后即进入免疫反应期而表现为急性乙型肝炎，约90%以上可以自愈，发展为慢眭HBV感染者<5%，5—10年后，约有50%～70%进入低或非复制期，成为慢性HBsAg携带者。但部分患者可进入再活动期.可反复发作肝炎，发展为慢性乙型肝炎、肝脏失代偿、肝衰竭、肝硬化和HCC。
