弥散性血管内凝血的病因

　　弥散性血管内凝血的病因概要：

　　感染性疾痛、恶性肿瘤、病理产科疾病、手术及创伤、全身各系统疾病、医源性疾病等等多种原因都会引起弥散性血管内凝血。DIC发生机制十分复杂，主要是由于各种因素引起血管内皮损伤和组织损伤，分别启动了内源性凝血途径和外源性凝血途径，从而引起一系列以凝血机能失常为主的病理生理改变。

　　弥散性血管内凝血的详细解释：

　　(一)感染性疾痛

　　感染尤其是严重感染是诱发DIC的主要病因之一。各种感染可引起内毒素释放、内皮细胞破坏和血小板活化。

　　1.细菌感染

　　在细菌感染所致DIC病例中，主要为革兰阴性细菌感染，约占65%。常见的细菌有脑膜炎球菌、大肠杆菌、沙门菌属、变形杆菌、痢疾杆菌等。革兰阴性杆菌产生内毒索在DIC发病中发挥主要作用。革兰阳性细菌感染败血症所致DIC占30%～40%。常见的细菌有金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌等。金黄色葡萄球菌一旦引起DIC，常常很严重，预后差。

　　2.病毒感染

　　主要有流行性出血热、登革热、重症流感、重症病毒性肝炎、风疹、淋病、单核细胞增多症、艾滋病病毒(HIV)感染等。严重病毒感染直接损伤细胞诱发DIC是其病理特点之一，病毒感染还可通过直接引起血小板减少，加重DIC出血症状。重症病毒性肝炎合并DIC时预后极差。

　　3.立克次体感染

　　如斑疹伤寒、恙虫病等。立克次体是严格的细胞寄生的原核细胞型微生物，感染人体后，主要侵入血管内皮细胞繁殖，大量繁殖导致细胞破裂和病原体逸出，引起弥漫性血管炎、血管内血栓形成和渗出反应。此外，立克次体抗原和毒素可能导致机体变态反应。

　　4原虫感染

　　如恶性疟疾、黑热病等。疟原虫感染主要是进入血液红细胞中逐渐发育成滋养体和裂殖体，成熟裂殖体含多个裂殖子引起红细胞大量破坏，破碎红细胞膜磷脂成分和ADP具促凝活性。同时机体变态反应导致血管通透性增加，血浆外渗，有效循环量减少，血流缓慢，感染的红细胞易于黏附于血管壁形成血栓，促进DIC的产生和发展。

　　5.其他感染

　　真菌感染如白色念珠菌、组织胞浆菌病等，螺旋体感染如钩端螺旋体、回归热等，支原体感染等。

　　(二)恶性肿瘤

　　恶性肿瘤是仅次于感染的诱发DIC的主要病因。肿瘤导致癌性促凝物质、细胞因子、肿瘤坏死因子及细胞蛋白酶的释放。

　　l.实体肿瘤

　　以肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌多见，还有乳腺、胃、胆囊、结肠、卵巢、膀胱、食管、肾脏、平滑肌瘤、黑色素瘤、血管内皮细胞瘤及神经母细胞瘤等。癌肿引起DIC多发生于癌肿晚期，特别是广泛转移时。

　　2.血液肿瘤

　　各种类型的急性白血病，其中以急性早幼粒细胞白血病最多见，DIC往往是该型白血病早期死亡的主要原因之一。此外，恶性组织细胞病、淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在化疗后亦可引起DIC。

　　(三)病理产科疾病

　　为急性型DIC最为常见的原因之一，包括羊水栓塞、前置胎盘、胎盘早剥、死胎潴留、感染性流产、妊娠高血压综合征、葡萄胎、子宫破裂、绒毛膜上皮癌和HELLP综合征等。其中羊水栓塞是最常见的导致DIC的产科意外。病理产科导致的DIC与组织因子的释放和局部缺血有关。

　　(四)手术及创伤

　　富含组织因子的器官，如脑、前列腺、胰腺、子宫等手术，亦可见于体外循环、心脏瓣膜置换与器官移植、门静脉高压分流术等大手术。此外，动脉瘤修补术、肝脾破裂修补术、脓骨头切除术、全髋关节置换术、舌癌根治术，甚至混合痔切除术后均可发生DIC。大面积烧伤、挤压伤、毒蛇咬伤、脑组织创伤、电击伤及长骨骨折等常可见DIC发生。

　　(五)全身各系统疾病

　　1.心血管系统

　　恶性高血压、持续性低血压、肺源性心脏病、心肌梗死、巨大血管瘤、非感染性血栓性心内膜炎、紫绀型先天性心脏病或克山病等。

　　2血液系统

　　除了恶性血液病外，DIC还可见于溶血性疾病、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿、真性红细胞增多症、血型不合的输血及各种原因引起的高黏滞综合征等。

　　3.呼吸系统

　　重症肺炎、肺梗死、呼吸窘迫综合征等。

　　4.消化系统

　　急性坏死性胰腺炎、急性出血性坏死性肠炎、急性重症肝炎或肝坏死、晚期肝硬化、胆系感染及假膜性肠炎等。

　　5.泌尿系统

　　急进性肾炎、狼疮性肾炎、溶血尿毒症综合征、肾移植后排斥反应、肾病综合征、急性肾小管坏死及肾皮质坏死等。6.内分泌系统

　　糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能亢进危象、库欣综合征等。7.免疫性疾病

　　系统性红斑狼疮、多发性动脉炎、系统性硬化、急性血管炎等。8.其他

　　中暑、一氧化碳中毒、脂肪栓塞、乳酸性酸中毒、新生儿硬肿症、输液反应等

　　(六)医源性疾病

　　近年来，医疗处理(包括药物)及医疗操作所导致的DIC发病率呈上升趋势，逐渐引起人们的重视。有报道称医源性疾病导致的DIC成为仅次于感染和恶性肿瘤的第三大诱因。医源性DIC的患者，一般存在发生DIC的基础疾病，但DIC的发生是医疗处理及操作的直接后果。

　　1.药物

　　抗肿瘤化疗引起的DIC居首位，肿瘤细胞富含组织因子类物质，在手术、放射及化疗过程中，随着肿瘤细胞的破坏，此类物质可太量释放，导致DIC。其他如解热镇痛药、某些生物及酶制剂、激素类药物、纤溶抑制物及少数抗生素等。

　　2.手术及其他医疗操作

　　某些大型手术及医疗操作可造成广泛性组织缺血、缺氧及损伤，导致组织因子的释放，诱发DIC。据文献报道，心脏瓣膜置换、器官移植、肺手术、肝胆手术及颅脑手术等均是易于诱发DIC的大型手术。

　　3不正常医疗过程如溶血性输血反应、革兰阴性菌污染的输血输液、某些中药及大量非等渗性液体所致的严重溶血反应等。

　　发病机制：

　　DIC发生机制十分复杂，主要是由于各种因素引起血管内皮损伤和组织损伤，分别启动了内源性凝血途径和外源性凝血途径，从而引起一系列以凝血机能失常为主的病理生理改变。

　　1.组织因子大量表达和(或)入血

　　细菌内毒素、抗原抗体复合物等可引起大量单核-巨噬细胞表达与释放组织因子;孕期官腔内容物(羊水、胎盘组织、死胎等)、大量组织损伤(严重创伤、大手术等)、肿瘤细胞及放疗或化疗后肿瘤细胞或白血病细胞破坏时，亦可释放大量组织因子，从而启动外源性凝血途径，诱发DIC。

　　组织因子是一种脂蛋白复合物，含有大量磷脂，广泛存在于人、动物的组织细胞中，脑、肺和胎盘的含量尤为丰富。在感染、组织损伤、内毒素血症时，组织因子释放入血浆，在Ca2+存在的条件下，组织因子与因子Ⅶ结合，形成复合物，后者激活因子χ生成活化的χa，并与Ca2+、因子V和血小板磷脂相互作用形成凝血酶原激活物，逐步完成凝血过程。

　　2.血管内皮损伤

　　细菌、病毒、抗原抗体复合物、创伤及大手术、缺氧、酸中毒等可导致血管内皮损伤，使内皮下胶原纤维暴露。由于其表面带有负电荷，从而激活血液中流动的无活性的因子Ⅻ(Ⅻa)，继而启动内源性凝血系统;Ⅻa还可激话激肽释放酶原，使其转变为激肽释放酶，可使高分子量激肽原释放出缓激肽，引起血管扩张和血压下降。同时，损伤的血管内皮可释放组织因子，启动外源性凝血系统。内外凝血系统激活的共同结果为：循环内生成凝血酶。使纤维蛋白原变为纤维蛋白，造成血管内凝血。此外，血管内皮损伤使前列环素(PGI2)合成减少，有利于血小板聚集。

　　3.促凝物质入血 细菌、病毒、内毒素、饱和脂肪酸入血，能直接激活因子Ⅻ，启动内部凝血途径;某些抗肿瘤药物(左旋门冬酰胺酶)可直接激活因子Ⅻ，启动内源性凝血途径。

　　4.血细胞大量破坏 释放促凝物质各种原因的溶血(如严重溶血性输血反应、溶血尿毒症综合征等)使红细胞大量破坏，可释放出ADP，激活血小板，释放出血小板因子(PF3)，促进凝血反应;红细胞膜内磷脂有直接促凝作用，致红细胞大量破坏，释放出ADP和红细胞素(一种磷脂);白细胞破坏(如严重感染引起急性粒细胞缺乏等)释放出组织凝血活酶样内容物，都具有强烈的促凝活性，可激活内、外源凝血系统。中性粒细胞和单核细胞内也含有促凝物质，在内毒素作用或白血病化疗后易诱发DIC。内毒素可使中性粒细胞合成和释放组织因子;白血病时白细胞大量破坏，或者由于化疗的杀伤作用，使细胞内的凝血活酶样物质释放入血，从而启动外源性凝血途径，引起DIC。微血管内皮细胞损伤，内皮下的胶原和纤维暴露，引起局部血小板黏附、聚集和释放。内毒素、免疫复合物、凝血酶等均可直接损伤血小板。血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要环节。当血小板黏附于血管破损处或受到凝血酶等活化剂作用被活化后，血小板黏附和聚集形成血小板团块，堵塞微血管;被激活的血小板释放ADP、5-HT(5-羟色胺)、TXA2(血栓素A2)，又可进一步激活血小板，促进DIC发生。血小板释放的多种促凝因子，如血小板因子3(PF3)、血小板因子4(PF4)等，可直接促进血液凝固。

　　5.蛋白C缺乏或活性下降 蛋白C系统是体内重要的抗凝系统，由蛋白C(protein C，PC)、蛋白S(protein S，PS)、血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)和PC抑制物(Pc inhibitor，PC1)纽成。PC由肝脏合成，其抗凝作用是通过蛋白水解作用灭活因子V(Va)和因子Ⅷa(Ⅷa)而实觋的。当肝脏受损时.可使血浆PC水平降低，减弱了对V a及Ⅷa的灭活作用，促进凝血过程。

　　6.继发性纤溶亢进 体内纤溶系统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤维蛋白，溶解血凝块，维持血流通畅，是机体的一种保护性代偿功能，主要由纤溶酶原(plasminogen)、纤溶酶原激活物(plasminogen activator, PA)和纤溶酶原激活物抑制剂(PA1)、纤溶酶(plasmin)以及纤溶酶抑制剂组成。凝血酶、激活的因子Ⅻ、沉积于血管壁的纤维蛋白以及受损组织及血管内皮细胞释放的激活物质都能使纤溶酶原转为纤溶酶。纤溶酶可溶解纤维蛋白(原)、因子V和因子Ⅷ等。纤维蛋白(原)经纤溶酶消化，先后形成碎片X、Y、D、E，统称为纤维蛋白(原)降解产物(FDP)。FDP能干扰纤维蛋白单体的聚集，对抗凝血酶及影响凝血活酶生成，干扰血小板聚集。

　　另外，免疫复合物可以通过直接激活因子Ⅻ或损伤血管内皮，间接激活内源性凝血途径;可以激活补体系统，从而引起细胞溶解;同时也可诱发血小板聚集和释放。补体系统能激活凝血途径，并改变血管壁的通透性和反应性，同时促进血小板的聚集和中性粒细胞的趋化。

　　7.促进DIC发生、发展的因素.

　　(1)单核巨噬细胞系统机能降低：单核吞噬细胞系统具有清除血循环中的凝血物质、激活的凝血因子、纤维蛋白降解产物及其他促凝物质的作用。

　　(2)休克、低血容量、心力衰竭及高黏血症等情况下，毛细血管血流减慢，易诱发DIC。

　　(3)血液高凝状态：缺氧和酸中毒均能损伤血管内皮，使内皮下胶原暴露，激活因子Ⅻ。启动内源性凝血途径。酸中毒时，肝素的活性下降，生理性抗凝机制减弱，促进血小板聚集，释放促凝因子增加。

　　(4)药物使用不当：不适当地应用纤溶酶抑制(如6-氨基已酸)来减少纤维蛋白的溶解以阻止纤溶过程，破坏体内凝血与抗凝血之间的平衡，可促进DIC的发生。临床上不恰当地应用对羧基胺亦可造成纤溶系统的过度抑制，血液黏度增高时促进DIC形成。

　　(5)肝功能严重障碍：肝细胞受到明显损伤时产生的抗凝血物质减少。同时对已激活的凝血因子的灭活作用减弱，因而增加了血液的凝固性。肝细胞大量坏死又可释放组织凝血活酶样物质。因此，当肝细胞功能严重受损时，加剧和促进DIC的发生。

　　病理和病理生理：

　　l.微血栓形成 为DIC的基本病理变化。

　　2.凝血功能障碍 包括高凝血期、消耗性低凝血期和继发性纤溶亢进期。

　　3.微循环障碍。