慢性疲劳综合征的病因

　　【病因学】

　　本病病因未明，可能有多种感染与非感染因素参与其中。

　　1.病原学因素 许多患者症状的出现始于流感，另有一些缓慢起病者似乎与慢性感染有关，提示CFS可能与微生物感染有关。早年的研究多认为CFS由致病微生物引起，并将其称为“感染后疲劳综合征”。曾有研究小组对EB病毒、Q热柯克斯体、罗斯河病毒感染后的疲劳患者进行3年的队列研究，结果昆示30%的患者出现超过3个月的慢性疲劳，10%的患者发展戒为CFS。有研究小组在CFS患者的外周血淋巴细胞中检测到人T细胞白血病病毒-2(HTLV-2)样片段，并且患者血清中存在病毒gag蛋白的抗体;也曾有在CFS患者体内发现泡沫病毒属病毒的报道。提示逆转录病毒可能与CFS有关联，但上述结果还需要得到其他试验的证实。有研究结果显示，用已知病毒抗原检验CFS患者的血清相关抗体，除EB病毒和癫疹病毒-6外，其他病毒(包括逆转录病毒)都没有出现明显的血清学反应。

　　有研究小组在CFS患者中检出博纳病(Borna disease)病毒，该病毒能够引起人类中枢神经系统疾病.提示博纳病病毒感染可能与CFS患者的一些精神症状有关。

　　白色念球菌在胃肠道和生殖器部位繁殖可引起慢性念珠菌综合征，出现与CFS相似的症状，有报道认为口服抗真菌药耐治疗CFS有一定效果。免疫功能障碍是CFS的发病机制之一，黏膜白色念珠菌感染能抑制机体T细胞和NK细胞功能，而CPS患者体内也存在类似的免疫功能异常。由此可推测慢性肠道念珠菌感染可能是导致许多CFS患者免疫功能抑制的一个因素。

　　有可能与CFS有关的病原微生物还包括肠道病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、支原体、布氏菌、伯氏包柔螺旋体等。但迄今为止，还没有可靠的证据表明任何已知的病原体与CFS确切有关。有学者在1例CFS患者的外周血单个桉细胞所建立的B细胞样细胞株中分离到未知的逆转录病毒——JHK病毒JHKV，随后发现在部分CFS患者的血清中存在JHKV病毒颗粒.但JHKV与CFS的确切关系也还有待进一步研究。

　　目前，有少数学者认为CFS是由单一的、未被发现的病原体导致，但太多数的学者更倾向于认为CFS由多种病原体共同引起。淋巴细胞亚群的异常活化以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用的下降.尤其是抗病毒或抗肿瘤的能力下降。Th17细胞是最近分离鉴定出的辅助性T细胞，与过敏性炎症、肠道疾病和中枢神经系统疾病等有关，IL-17F是Thl7细胞产生的促炎细胞因子。Metzgei K等的研究发现IL-17F的rs763780 C/T的基因多态性改变与CFS的发病有关。大多数CFS患者的血清lgG水平正常，但也有增高或降低的报道。有不同的研究表明CFS患者可有不同IgG亚群(IgG1、IgG3、IgG4)水平的下降，从而导致患者抗病毒能力的下降。许多cFs患者检出自身抗体。cI)20’、CD5’B细胞与自身抗体的产生“及逆转录病毒的配体CD21有关。Robertsom等发现CFS患者细胞毒性T细胞(CD8/CD38;CD8/HLADR)以及CD20+、CD5+B细胞数量明显增多。

　　研究还发现，CFS思者CD8+T细胞上的活化标志物CD28和HLA—DR的表达增加。而CD11b的表达减少。急性病毒感染后CD8+T细胞的活化标志与CFS相似，但前者的HLA-DR和CD28的表达在短期内增加，一般在2周内恢复正常。急性病毒感染和CFS的主要区别是病毒感染后NK细胞数量增多.CD11b细胞数量也增多.且功能增强，而CFS则相反

　　由于免疫功能异常与CFS密切相关，而患者体内常可检出多种病毒的感染;因此是病毒感染与CFS的发生因果关系还未明确。根据免疫毒理学的研究进展，更多的证据表明CFS是环境因素(如药物、毒物、感染、应激等)对免疫系统的破坏的结果，

　　3.中枢神经系统的因素 CFS患者可表现有不同程度的抑郁等神经精神病学症状。近年的研究进展显示CFS与抑郁和焦虑是不同的疾病，中枢神经系统在CFS的发生中起重要作用。

　　运用影像学技术，证实了CFS患者大脑存在结构和功能的异常。多项研究分别表明，SPECT等检查发现CFS患者某些部位脑血流减少;PET检查显示患者脑干、右中前大脑皮质代谢减弱;MRI结果显示患者脑白质和灰质的体积较正常明显减少;尽管根据MRI的结果患者海马区的体积没有减少，但发现神始元的密度减少。研究还表明，CFS的主要表现如活动减少、疲劳、精神症状等具有大脑结构、功能改变的物质基础。

　　4、下丘脑一垂体肾上腺轴(HPA)

　　HPA轴的功能是内分泌系统与CFS的关系研究中关注最多的，但是两者间的因果关系尚不明确。

　　曾有研究表明，CFS患者在体力、情感等因素的应激下，HPA轴活化，导致皮质醇和促肾上腺皮质激素释放的增加，从而对免疫等系统以及某些行为方式产生影响，但近年研究显示，CFS患者HPA轴功能低下。身体或精神应激是CFS的诱发因素，促糖皮质激素(CRF)是参与机体应激系统主要部分.HPA轴则是应激的效应系统。动物试验显示CRF可振奋精神和行为;CRF还与自动唤醒有关，具有兴奋性多肽的功能;并可减轻机体痛觉感受。当中枢神经系统CRF水平下降时，CFS患者出现嗜睡、疼痛以及HPA轴分泌功能的下降。CRF对睡眠也有一定影响，动物实验显示脑内注射CRF可减少慢波睡眠;然而Reeves等并未在人群中发现CFS患者与对照组间的睡眠差异。

　　HPA轴功能低下与慢性应激有关。研究显示，CFS患者HPA轴功能异常与病程长短有关，故有学者认为HPA轴的功能随着疾病的自然进程而减退。前瞻性的研究也显示.患者在急性应激后6个月内的疲劳与HPA轴功能低下无关。Glass等发现部分长期坚持锻炼的人在停止运动后会出现与HPA轴、自主和免疫功能下降有关的疲劳、骨骼肌肉疼痛和情绪改变。这些个体平时通过规律性的锻炼提高机体的功能以控制症状，一旦在应激因素促使生活模式改变、规律性运动中断后.发生慢性多症状疾病的风险明、显增加。应激逐渐通过反馈机制的自动调节，使机体应激系统从高反应性向低反应性转变，从而出现典型的疲劳、疼痛以及情绪低落等症候。Houshyar等通过大鼠的动物实验也证实了该HPA轴功能动态变化的特点。该变化结果还需要通过纵向的基于人群的研究来证实，今后研究中还需要考虑HPA轴基因多态性的问题。

　　5.神经源性低血压(neurMly mediated hypotemion，NMH)倾斜桌实验可诱发NMH。研究发现，临床诊断为CFS的成人患者96%在倾斜桌实验中发生低血压，明显高于对照组(29%);倾斜桌实验还可诱发CFS的类似症状;治疗NMH的药物对部分CFS患者有效。因此，NMH可能是CFS的致病因素之一。

　　6.其他因素 有研究者认为，CFS与氧自由基、色氨酸代谢紊乱、血脑屏障通透性增加、自主神经功能紊乱以及遗传易感性等有关。

　　【流行病学】

　　据估计，目前全球发病率为0.4%一1%，美国受累人口为80万，英国为24万。基于不同研究的发病率报道有所差异。所有年龄蛆均可患病，无明显种族差异，主要影响年轻成人，以20—40岁女性好发，男女发病比例约为1：6，平均病程3～9年。有报道指出，CFS多发生于受过良好教育而好胜心强的人，但目前尚难解释这种现象，也许这些人对自身的疾病较敏感，就谚机会多，抑或由于劳累、免疫功能碱退而成为CFS的易患人群。

　　在西方，本病多发生在年轻的经济社会地位较高的白人女子和医务人员中，尤其是护士的发病率高于一般人群，这是否与在工作场所接触有害物质或与工作环境有关尚不可知。一般的看法是，CFS的感染因素普遍存在，但似乎不是通过密切接触而传播的疾病。

　　【发病机制和病理】

　　本病发病机制与病原学一样，迄今尚未明确，可能涉及多个方面，其中以病毒感染和免疫调节异常与发病机制的关系研究较多(详见病原学因素)，但目前尚无确切定论。CFS尚无系统病理资料。患者常伴有肌肉关节痛，因而设想CFS出现疲劳的原因可能系由于骨骼肌的病理改变所致。～组20例CFS患者肌肉组织活植。发现所有病人的结果均不正常，但没有对照组作比较。另15例CFS患者肌肉组织活检见到坏死肌纤维而没有炎症渗出。CFS单个纤维肌电图，约75%病例出现异常，但尚无重复结果报道。有人对CFS和对照组的肌强度、耐力和肌肉糖酵酶、肌线粒体标志酶进行研究，结果均无明显异常。迄令的一些研究结果未能找到令人信服的答案。

　　近来Jain等复习200余篇文献认为CFS患者的虚弱与疲乏主要由脑白质部分改变所致，而不是外周肌肉系统改变所致。