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    脂肪肝

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    脂肪肝是怎么引起的

      脂肪肝是怎么回事?

      脂类(主要是甘油三酯)仅占肝湿重的3.5%。如果它们在肝脏的重量超过15%,即为脂肪肝。通俗讲就是肝细胞内有脂肪堆积,即所谓的肝包油。因为肝脏是人体的化学工厂,当热量摄取过多、营养过剩或营养失调时,多余的营养成分就会以脂肪的形式存在肝细胞内,形成脂肪肝。目前分酒精性和非酒精性两大类,前者与酗酒有关,后者与药物中毒、遗传,肥胖,病毒感染,糖尿病等有关。25%~75%脂肪肝有肥胖和2型糖尿病。

      不肥的人也会患脂肪肝吗?

      脂肪肝并不是胖人们的“专利”,肥胖仅仅是导致脂肪肝的其中一个因素,有一种脂肪肝,叫营养不良性脂肪肝,常见于节食方法减肥的女性,挑食偏食的儿童,不吃早餐偏爱夜宵的夜猫子。所以瘦人也会得脂肪肝,并且很大可能性还存在其他身体疾病如甲亢,可致脂肪代谢紊乱,引发脂肪肝。

      脂肪肝的高发人群

      1.肥胖人群:体重超过标准体重的20%发生脂肪肝危险性是正常人的4.6倍,尤其躯干肥胖者。

      2.糖尿病人群:.约40%的2型糖尿病病人合并脂肪肝,.约60%脂肪肝患者合并糖尿病

      3.高脂血症人群:20%-92%非酒精性脂肪性肝炎有高脂血症;一半的高脂血症病人有脂肪肝。

      4.饮酒人群:男性每天饮酒量高于70g,女性略低,连续5年以上;或2周内有暴饮史。

      5.药物史:有使用四环素、乙酰水杨酸、糖皮质类固醇、合成雌激素、钙通道阻断剂、胺碘酮、三苯氧胺、氨甲喋呤、可卡因、抗病毒药物等病史。

      脂肪肝的病因:

      常见引起脂肪肝的原因有酒精、肥胖(腹围/臀围比值)、糖尿病,其次为营养失调、药物、毒物、妊娠、遗传等。本病的发病机制尚不完全明确,可能与下列因素有关:

      (一)脂肪代谢异常

      长期进食高脂饮食、高脂血症或机体脂肪组织动员增加,引起游离脂肪酸输入肝脏增多;肝脏合成游离脂肪酸增加或由碳水化合物合成甘油三酯增加;脂肪酸在肝细胞线粒体内β氧化减少;极低密度脂蛋白合成与分泌减少而使甘油一酯转运障碍等。在上述因素的作用下,导致肝内脂肪细胞与肝细胞之间的动态循环平衡被打破,从而引起肝细胞的脂肪性变。

      (二)激素影响

      雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素、胰岛索以及胰岛素样生长因子等可通过改变能量代谢来源,促使碳水化合物转变为脂肪.增加游离脂肪酸的产生,抑制脂肪酸的氧化,减少膜磷脂的形成,增加对致病因素的敏感性等途径来诱发脂肪肝的形成。研究表明,激素加上营养状态的改变,可使肝内脂肪生成酶基因的表达明显增强。

      (三)环境因素

      研究表明.饮食、营养状态、食物污染以及肝炎病毒的感染等因素与脂肪肝的发生密切相关。

      (四)氧化应激和脂质过氧化损伤

      乙醇、肝缺血、胆汁瘀积、铁、铜以及某些药物可引起促氧化物增多和抗氧化物减少,导致氧自由基或反应性氧(ROS)增多,ROS与多价不饱和脂肪酸发生氧化反应后生成过氧化脂质(LPO)而损伤肝细胞。LPO能抑制抗氧化体系,增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。R0s还可以直接氧化肝细胞大分子物质,破坏肝细胞的功能及结构完整性,从而引起脂肪性肝炎。

      (五)游离脂肪酸的作用

      长期进食高脂饮食、高脂血症或机体脂肪组织动员增加,引起游离脂肪酸输入肝脏增多,游离脂肪酸可加强肿瘤坏死因子等细胞园子的毒性,引起生物膜的损伤,导致线粒体的变性、坏死,从而影响肝细胞的脂肪和能量代谢。

      (六)肝筛作用改变

      肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构称为肝筛.它对脂质代谢具有选择性,以维持肝脏组织结构的完整。酒精以及某些药物可破坏肝筛结构帮功能,使从肠道来的大分子脂质如乳糜微粒等未经外周处理直接进入Diss间隙,与肝细胞和储脂细胞充分接触,导致肝细胞大量摄取甘油三酯,引起脂质代谢障碍,从而导致肝细咆脂肪性变。

      (七)遗传因素

      研究发现,无论是酒精性或非酒精性脂肪肝,都存在一定的遗传背景。即有一定遗传倾向的患者在致病因子的作用下更容易发生肝脏的脂肪性变。

      (八)免疫因素

      乙醇、肝缺血、胆计瘀积、铁、铜以及某些药物可引起肝脏生成过氧化脂质,而过氧化脂质可诱导肝细胞膜抗原发生变异,产生新的抗原,从而激活机体细胞和体液免疫反应,损伤肝细胞。有证据显示体液免疫和细胞因子参与了脂肪性肝毙的病理过程。

      发病机制:

      脂肪肝的发病机制复杂,主要涉及肝内脂肪代谢失常,脂肪变性的肝细胞发生气球样变和点状坏死,小叶内炎症以及脂肪肝并发纤维化等诸方面。

      1.脂肪代谢过程食物中的脂肪经酶水解并与胆盐结合,由肠黏膜吸收,再与蛋白质、胆固醇和磷脂形成乳糜微粒。乳糜微粒是运输外源性甘油三酯的主要形式,到达肌肉后甘油三酯经分解作为其活动的主要能源;在脂肪组织中脂酸经酯化为甘油三酯作为储存的能源;也可转运至肝脏进一步代谢。

      乳糜微粒进入肝脏后在肝窦库普弗细胞内分解成甘油和脂酸。脂酸进入肝细胞后在线粒体内氧化、分解而释出能量;或酯化合成甘油三酯;或在内质网转化成为磷脂及形成胆固醇酯。肝细胞内的大部分甘油三酯与载脂蛋白等形成极低密度脂蛋白(VLDL),并以此形式进入血液循环。

      2.脂肪代谢的影响因素

      脂肪组织中脂酸的动员受许多因素的影响:葡萄糖利用率低,胰高糖素、肾上腺皮质激素、生长激素、甲状腺素等分泌增加,交感神经兴奋等均增加脂酸的动员;而葡萄糖利用率增高,胰岛素分泌增加,及交感神经阻滞剂、烟酸、三磷酸腺苷等均可减少脂酸的动员。动员的内源性脂酸进入肝脏后大多合成甘油三酯,并以VLDL形式再排泌入血。VLDL在血中去脂成为脂酸提供能量给各种组织器官。

      3.脂肪肝的发病机制

      脂类代谢障碍是产生脂肪肝的原因,主要从以下几个环节产生影响:①食物中脂肪过量可使血中乳糜微粒异常增高,为肝细胞内甘油三酯的合成提供大量前体;热量摄入过高也可导致脂肪肝。②脂肪组织释放过多的游离脂肪酸进入血中,饥饿、创伤及糖尿病时可促进这一过程。③肝细胞内甘油三酯及游离脂肪酸合成增加。食物中缺乏必需脂肪酸,急性酒精中毒,急性苏氨酸缺乏,及摄入大量巴比妥盐等可通过此机制诱发脂肪肝。④肝细胞内游离脂肪酸清除减少。过量饮酒、胆碱缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝内游离脂肪酸的氧化。乙硫氨酸中毒及胆碱缺乏还可阻断磷脂的合成。⑤脂蛋白合成障碍,常发生于脂肪肝后期肝功能严重受损时。

      病理学评估:

      综合评估脂肪肝病理学改变有助于了解其病因、肝结构的损害及预后。完整的评估包括三方面:

      1.脂肪肝的类型包括大泡型、小泡型、混合型、灶性型及脂肪性肉芽肿。

      2.肝腺泡区的部位 包括小叶中央静脉周围(Ⅲ带)和汇管区周围(Ⅰ带)。

      3.脂肪肝的分度和分期

      根据肝脏脂质含量占肝湿重的比率或肝活体组织病理切片脂肪染色镜检,可将脂肪肝分为轻、中、重三度。轻度:含脂肪5%~10%或每单位面积见1/3~2/3的肝细胞脂肪变性;中度:含脂肪10%~25%或2/3以上肝细胞脂肪变性;重度:含脂肪25%~50%或以上,或几乎所有肝细胞均发生脂肪变性。根据肝组织病理学变化,可将脂肪肝分为三个时期:Ⅰ期为不伴炎症反应的单纯性脂肪肝;Ⅱ期为伴有汇管区炎症和纤维化的脂肪性肝炎,包括酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH);Ⅲ期为脂肪肝伴肝小叶内纤维组织增生乃至完全纤维化假小叶形成即脂肪性肝硬化。脂肪肝的分度和分期之间并无必然联系,从脂肪肝至脂肪性肝硬化的转化过程中,脂肪性肝炎是一个重要的中间环节,但酒精性脂肪肝有时例外。

      肝脂肪变性时,肉眼可见肝脏弥漫性肿大,色较苍白或呈淡黄色,表面平滑,包膜紧张,边缘较钝,质地略软,切面呈淡黄色而稍隆起,触之油腻感。显微镜下可见肝细胞内脂肪呈微滴状,脂滴被光面与粗面内质网包围,可互相融合成大脂滴乃至形成脂肪囊肿。囊肿破裂可致炎症渗出、淋巴细胞浸润。轻者肝细胞内出现多少不等的小脂肪空泡,多分布在核的周围;重者空泡大而多,散布在整个胞浆中,甚至融合成大空泡,将细胞核挤压至一边,与脂肪细胞相似。轻、中度脂肪肝、脂肪多分布在肝小叶中央或周边;重度脂肪肝呈弥漫分布,可累及整个肝小叶,其分布常与病因有一定的关系。随着病变加重出现局部炎症和坏死。酒精、糖尿病、肥胖症及四环素等引起的脂肪肝,脂肪首先积聚于小叶中央区,而后弥漫分布。蛋白质一热量不足及黄磷等所致者其脂肪则在小叶周边积聚。酒精性脂肪肝在其脂滴下有胶原沉积,汇管区扩大,可有纤维化、肝硬化。脂滴占据肝细胞使肝窦受压,可致门静脉高压。

      肝脏在脂类代谢中的作用:

      脂肪与类脂(磷脂、糖脂、胆固醇和胆固醇酯等)总称为脂类。肝脏是脂类代谢的主要器官,包括脂类的消化、吸收、运输、分解代谢和合成代谢,都与肝脏密切相关。

      肝甘油三酯的储存和脂肪组织储存之间保持平衡,它们有三个相互联系:(1)肝从血液摄取脂肪酸,如果血中脂肪酸增加,肝有能力除去较多的脂肪酸;(2)肝对脂肪酸的处理是有限的,可通过酯化或氧化进行代谢;(3)正常肝处理甘油三酯是有限的,当超过肝的处理能力时,则引起TG的蓄积,如见于肥胖者。VLDL合成缺乏可引起脂肪肝,见于四氯化碳或黄磷引起TG的蓄积引起的中毒性肝病。

      (一)肝脏在血浆脂蛋白代谢上的作用

      乳糜微粒(CM)是食物脂类消化吸收后的主要运输形式。肝细胞在引入乳糜微粒残骸(rCM)后,通过肝脏脂肪酶催化剩余甘油三酯的水解,胆固醇酯(EC)被酯酶催化水解成胆固醇(UC),或进一步转变为胆汁酸盐(BA),与UC一道从胆汁中排出。水解生成的脂肪酸等也可供甘油三酯的合成,供肝脏生成新的脂蛋白的需要。脂蛋白主要在肝与小肠合成,因此,脂蛋白的动态受肝与小肠的制约。脂质通过脂蛋白脂酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)进行代谢。血浆脂蛋白是肝的合成产物,几乎全由肝合成。在肝细胞内,首先引起脂质与蛋白合成。蛋白部分主要在粗而内质网,脂质的合成酶在粗面与滑面内质网均含有。Hamilton报告磷脂和多肽在滑面内质网组成,成为磷脂蛋白复合体,此复合体向滑面内质网移动,在滑面内质网把TG摄取形成脂蛋白,并向Golgi装置移动,在分泌泡内浓缩后被释放入血,此即为极低密度脂蛋白。高密度脂蛋白也在肝合成被分泌,低密度脂蛋白是极低密度脂蛋白的代谢产物。

      (二)肝脏在脂质代谢上的作用

      肝脏有合成脂肪酸作用。乙酰辅酶A(CoA)羟化酶是合成脂肪的加速酶,这个酶体系需要乙酰CoA、CO2、NADPH(还原型辅酶Ⅱ)和生物素等参加。

      在人类胞液的脂肪酸合成酶系统是一个多酶复合体。在这个复合体中以脂肪酰载体蛋白为核心,周围排列脂肪酰转移酶、β-酮脂肪酰酶合成酶、β-酮脂肪酰酶还原酶和α,β-烯脂肪酰酶还原酶等多种酶蛋白。

      肝脏不仅合成脂肪酸,同时又进行脂肪酸的β氧化。Mayes等用肝灌流实验发现空腹时游离脂肪酸(FFA)的氧化亢进,为饱餐状态时FFA氧化的2倍。

      (三)肝脏的胆固醇代谢

      胆固醇主要在肝被合成,作为细胞膜的重要成分,并被利用合成胆汁酸、皮质类固醇。肝的胆固醇库为3~5g,肝每日合成胆固醇1.0~1.5g,合成胆酸1.8g/d。在正常情况下胆固醇食物能抑制肝中胆固醇的合成,胆汁引流则促进肝中胆固醇合成,且发现胆固醇合成昼夜节律变化,而血浆胆固醇水平呈季节变化。

      食物抑制人及动物肝脏的胆固醇合成为一负反馈调节过程,这可能是胆固醇抑制甲基羟戊二酰CoA还原酶的生物合成和影响鲨烯转变为羊毛胆固醇有关。饥饿可明显降低胆固醇的合成,此也可能与甲基羟戊二酰CoA(HMG-GoA)还原酶的活性降低有关。胆汁盐反馈抑制胆固醇的合成。

      肝脏是体内合成胆固醇的主要脏器,且由高密度脂蛋白转运入肝的胆固醇也在肝细胞转化和排出。每日约占全身胆固醇代谢总量的1/2是由肝脏氧化成胆酸,继而合成胆盐,并还有一部分胆固醇直接作为胆汁成分与胆盐一起自肝经胆道入肠,大部分在小肠下端重吸收入肝,即所谓胆汁酸的肠肝循环。其余在肠道受细菌作用,还原成类固醇而排出体外。

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    参考文献
      《常见疾病饮食宜忌》 雷霞主编
      《胃肠及肝胆胰疾病鉴别诊断学》 刘新民总主编;池肇春,马素真主编
      《消化系疾病的治疗:方法与策略》 张智翔主编
      《小儿内科学》 孙锟编著
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